Corticosteroidi - Endocannabinoidi e meccanismo azione paracetamolo

FARMACOCINETICA:

 Essendo liposolubili, hanno un buon assorbimento per via orale

 I GC hanno un elevato L FPCortisolo e Prednisolone legano soprattutto la transcortina (elevata affinitàe in misura < con l’albumina ; all’aumentare delladi legame e bassa capacità totale di legame) (il contrario)dose d questi 2 F, essendo saturati i siti di legame della transcortina, si ha un aumento della quota di Flibera con conseguente aumento dell’effetto e della velocità di eliminazione. Gli altri F si leganopreferenzialmente all’albumina e quindi l’eliminazione rimane costante al variare della dose (è difficilesaturare tutta l’albumina: alta capacità totale di legame)

 I GC subiscono esteso metabolismo mediante reazione di riduzione e i metaboliti ridotti vengonoconiugati (> idrofilia) per poi essere escreti per via renale.Una via di addizionale di metabolismo è quella operata dall’enzima 11--

idrossisteroido deidrogenasiche converte (ox) il cortisolo e il Prednisolone rispettivamente in cortisone e Prednisone che sono biologicamente inattivi (chetone nel C11). Infine i GC con OH al C17 (Dal cortisolo al Desametasone) possono essere metabolizzati per ossidazione a 17-chetosteroidi che non hanno attività glucocorticoide, ma hanno debole attività androgena.

USI: I più usati sono Prednisolone, Metil-prednisolone, Betametasone e Desametasone. Terapia sostitutiva in Patologie surrenaliche: insufficienza surrenalica acuta (cortisolo per via ev), malattie di Addison e iperplasia surrenalica (cortisolo per os). Patologie immuno-infiammatorie: infiammazione dell'occhio-pelle-naso-orecchio, asma (topica) (via inalatoria), reazioni allergiche, malattie autoimmuni o sistemica, shock anafilattico, dermatiti, orticaria, puntura di insetti, prevenzione del rigetto di trapianto. In pazienti con osteoporosi o diabete si può utilizzare il Deflazacort che ha una durata

d'azione breve e < effetti avversi. Vengono anche nelle neoplasie in associazione REAZIONI AVVERSE: importanti dopo qualche settimana di trattamento:

• Soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene: inibizione ACTH e CRH. Può causare insufficienza surrenalica in seguito alla sospensione del trattamento→ sindrome di Cushing iatrogena
• Effetto diabetogeno, ritenzione idrosalina (vedi sopra), aumentata sensibilità alle infezioni (legato all'attività immunosoppressiva. I GC per via inalatoria causano soprattutto candidosi orale che si può prevenire usando un collutorio dopo somministrazione del GC inalatorio)
• Disturbi neurologici: disturbi dell'umore probabilmente legati all'inibizione dell'espressione del R5HT1A
• Osteoporosi: mediante modulazione genica determinano un aumento dell'attività osteoclastica e diminuzione dell'attività osteoblastica. A ciò si aggiungono gli effetti

diretti sopra descritti.

Arresto della crescita: (inibizione della trascrizione e della sintesi proteica)

Assottigliamento della cute e fragilità tissutale: legato all'inibizione della sintesi di collageno I e III con conseguente riduzione della proliferazione cellulare

Reazioni oculari: cataratta legata alla formazione di addotti covalenti con le proteine del cristallino. Aumentano la pressione endoculare che può causare attacchi di glaucoma in soggetti predisposti.

Miopatia: debolezza muscolare degli arti e delle articolazioni a causa degli effetti catabolici dei GC sul tessuto muscolare.

Ulcera gastroduodenale

INTERAZIONI

Assorbimento del Prednisolone ridotto da antiacidi– assumere il GC a distanza di 2h

Nel caso di co-somministrazione con antidiabetici-insulina effettuare aggiustamento del dosaggio di quest'ultimo

Peggiorano l'ipokaliemia indotta dai diuretici e dalla Digitale– rischio di aritmie e peggioramento

della debolezza muscolare

Barbiturici, Fenitoina, Rifampicina aumenta l'eliminazione di prednisolone e metilprednisolone; mentre Macrolidi-Chetoconazolo-Itraconazolo-estrogeni la riducono. Gli estrogeni (induzione) (inibizione) riducono l'eliminazione di questi GC aumentando i livelli plasmatici di transcortina (aumento L FP).

I GC potenziano la broncodilatazione esercitata dagli agonisti-β2, in quanto, mediante modulazione genica, aumentano il n° dei R-β2 a livello broncopolmonare; infatti La co-somministrazione agonisti-β2 a lunga emivita (come formoterolo) e GC di nuova generazione (Fluticasone o Mometasone) è la terapia di 1° scelta nel trattamento dell'asma grave persistente.

Alcol, Fans, anticoagulanti → sanguinamento GI

Antidepressivi triciclici: peggioramento dell'agitazione e della psicosi da steroidi

CONTROINDICAZIONI: con cautela e solo se non esistano alternative terapeutiche nei pz con ulcera peptica, ipertensione, cardiopatie.

ICC, IR, immunodeficienza, infezioni, diabete psicosi, osteoporosi, glaucoma

Altre interazioni:

1. Antiepilettici: abbassamento soglia convulsiva → aggiusta la dose di antiepilettico
2. Ciclosporina: aumento dei livelli di entrambi i FENDOCANNABINOIDI

Gli endocannabinoidi sono delle molecole segnale di natura lipidica, che non vengono immagazzinate nelle vescicole ma sono sintetizzate all'occorrenza. Gli endocannabinoidi più importanti sono l'Anandamide e il 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG).

SINTESI E METABOLISMO

Anandamide: la prima reazione è tra il fosfatidil-etanolamina e l'acido arachidonico ed è catalizzata da una N-acetiltransferasi Ca-dipendente, ovvero la cui attivazione richiede elevati livelli di calcio. Questa reazione porta alla formazione di un intermedio, N-arachidonil-fosfatidil-etanolamina, che sarà sottoposto all'idrolisi operata da una fosfolipasi D per formare l'Anandamide. Dopo aver esplicato la propria

l'azione, l'Anandamide viene idrolizzata dall'enzima FAAH (amide idrolasi degli acidi grassi) con formazione di acido arachidonico ed etanolamina. L'Anandamide può essere alternativamente metabolizzata dalla COX-2 con formazione di PGE2. Il 2-AG: il DAG sotto l'azione delle "DAG-lipasi" forma 2-AG, per essere poi degradato dall'enzima MAGL (monoacilglicerolo lipasi) in acido arachidonico e glicerolo. Il 2-AG può essere alternativamente metabolizzato dalla COX-2 con formazione di PGE2. MECCANISMO D'AZIONE In presenza di elevate [Ca] (la sintesi è calcio-dipendente), i cannabinoidi vengono liberati dalla membrana del neurone postsinaptico per agire nel recettore presinaptico, in particolare: un aumento dei livelli di calcio nel neurone postsinaptico stimola la liberazione dell'endocannabinoide nello spazio sinaptico il quale agisce in maniera retrograda, ovvero agisce sul recettore endocannabinoide presinaptico, la cui stimolazione

induce un'inibizione della liberazione del neurotrasmettitore a livello presinaptico con conseguente riduzione (se il neurotrasmettitore inibito è il Glutammato) o aumento dell'eccitabilità (se il neurotrasmettitore inibito è il GABA) neuronale.

I recettori endocannabinoidi sono due: il CB1 ed il CB2, R accoppiati a proteina G, la cui attivazione determina inibizione dell'adenilato ciclasi e quindi: riduzione dell'AMPc, apertura dei canali del K+ (diminuzione della trasmissione dell'impulso nervoso) e chiusura dei canali del calcio (diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori). Il R CB1 ha una localizzazione maggiormente centrale, soprattutto nelle terminazioni presinaptiche di neuroni GABAergici e glutammatergici; al contrario il R CB2 è localizzato maggiormente a livello periferico ed in particolare a livello del SI (modulano il rilascio di citochine).

Gli endocannabinoidi possono attivare anche altri R, quali:

• PPARγ:

recettori della proliferazione dei perossisomi

TRPV1: R dei vanilloidi, implicato nella modulazione del dolore

L'anandamide è considerata un agonista parziale dei R CB1 e CB2 ed ha maggiore affinità per CB1. Ha anche affinità per il R TRPV1. 2-AG: presenta affinità recettoriale simile per CB1 e CB2 ma ha maggiore affinità per CB1 rispetto all'Anandamide.

EFFETTI INDOTTI DAGLI ENDOCANNABINOIDI

Effetto analgesico centrale: i R CB1 sono distribuiti in aree cerebrali deputate alla trasmissione del dolore (PAG, talamo, amigdala, sostanza gelatinosa delle CP del MS). Efficaci nel dolore neuropatico (problema: effetti avversi psicoattivi)

Effetto antinfiammatorio: I R CB2 inibiscono il rilascio di sostanza proinfiammatorie da parte delle cellule del sistema immunitario, mediando un effetto antinfiammatorio ed antiallergico. Farmaci che agiscono selettivamente sui R CB2 potrebbero essere utilizzati nella terapia delle malattie a patogenesi infiammatoria.

immuno-allergica (es: asma bronchiale). Tuttavia, per quanto privi di effetti centrali psicoattivi, questi Fpotrebbero esercitare un effetto immunosoppressivo che non si può separare dall'effetto terapeutico

Effetto antiemetico: inibizione dell'attività del centro del vomito

Effetto anticonvulsivante, stimolazione dell'appetito (interazione con la leptina)

SISTEMA ESOCANNABINOIDE :

I principali componenti della Cannabis (legano gli stessi R degli endocannabinoidi) sono:

• Il THC (Δ9-tetraidrocannabidiolo): è il costituente psicoattivo (ha azione psicotropa), ha azione analgesica (modula il dolore), modula l'appetito. Il THC è il cannabinoide esogeno.
• Il CANNABIDIOLO: non è un costituente psicoattivo e determina nell'organismo: rilassamento, aumento dell'azione analgesica del THC, un effetto antinfiammatorio. Il cannabidiolo può essere utilizzato per mitigare alcuni effetti aversi del THC

Il THC e analoghi

Trovano 3 impieghi: dolore cronico, nausea e vomito indotti dalla chemioterapia e per controllare la spasticità (contrazioni muscolari) nei pazienti con sclerosi multipla.

Δ9-THC è l'unico medicinale in Italia a base di cannabis ed è il Sativex che è uno spray per mucosa orale, prescritto da un neurologo per il trattamento della sclerosi multipla. Il rapporto THC/cannabidiolo è quasi 1:1 (questo rapporto dovrebbe essere sempre così).

Il PARACETAMOLO ha azione antipiretica (inibisce la produzione di PGE a livello del centro termoregolatore ipotalamico) ed analgesica. Alla base dell'azione analgesica ci sono diversi meccanismi: inibizione della COX a livello centrale, il potenziamento delle vie serotoninergiche ed un'azione indiretta sul sistema endocannabinoide, etc. Esaminiamo questi meccanismi nel dettaglio:

1. INIBIZIONE DELLA COX A LIVELLO DEL SNC
2. 1° IPOTESI Il paracetamolo è in grado di inibire la biosintesi delle PG bloccando le COX

COX-2 a livello del SNC. Le COX presentano 2 subunità catalitiche: una con funzione c