Complesso maggiore di istocompatibilità

(TCR).

- Le molecole legano i peptidi durante l'assemblaggio (MHC I:peptidi citosolici; MHC II: peptidi

vescicolari).

- I complessi MHC-peptidi sono piuttosto stabili e hanno un'emivita lunga(es. per le cellule

dendritiche)

- I peptidi presentati sono self e non-self (i linfociti che rispondono ai peptidi self vengono uccisi).

PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE

La processazione dell'antigene o presentazione dell'antigene (in inglese APM, Antigen Processing

Machinery), è quel meccanismo biologico che permette l'espressione dei peptidi antigenici sulle

molecole del complesso maggiore di istocompatibilità. Questo processo è di fondamentale

importanza ed è alla base dell'immunità adattativa in quanto "istruisce" i linfociti T a rispondere

specificamente agli antigeni presenti nell'organismo. 2

Le cellule che presentano l'antigene sono cellule dell'organismo con la capacità unica di catturare

l'antigene presente nei tessuti, di processarlo - ovvero di donargli le caratteristiche strutturali adatte

a legarsi alle molecole MHC - e quindi di esporlo sulla superficie cellulare. Esempi di APC (cellule

presentanti l’antigene) sono le cellule dendritiche, i macrofagi ed i linfociti B.

Esistono fondamentalmente due tipi di processazione dell'antigene che dipendono dalla posizione di

quest'ultimo all'interno della APC:

via di processazione endogena: dove i prodotti sono di origine citoplasmatica → espressione su

● +

molecole MHC I → Attivazione di Linfociti T CD8 ;

via di processazione esogena: dove i prodotti sono di origine extracellulare → espressione su

● +

molecole MHC II → Attivazione di Linfociti T CD4 .

Si legheranno alle MHC di classe I i peptidi presenti nel citosol.

→

Una volta nel citoplasma le proteine virali vengono degradate (dal proteasoma: il proteasoma è un

complesso di proteine esterne (strutturali) e interne (proteasi) che riconoscono le proteine legate a ubiquitina e

le sequestra all'interno di una cavità centrale; poi le proteasi tagliano la proteina in piccoli peptidi) in peptidi

più piccoli di grandezza ideale per il legame con le MHC di classe I (una lunghezza di 8-11

amminoacidi).

La tappa successiva è il trasporto dei peptidi nel reticolo endoplasmatico dove sono presenti le

molecole MHC, ciò avviene tramite il trasportatore associato con la processazione dell'antigene o TAP

(Transporter Associated with Antigen Processing), esso è legato alla tapasina, è una proteina che

facilita l'interazione tra il complesso TAP e le molecole MHC di classe I, avvicinando i peptidi

trasportati alle molecole MHC vuote.

Una volta avvenuto il legame, il complesso MHC-peptide può essere trasportato verso la membrana

cellulare tramite una vescicola, che poi si fonde con la membrana stessa permettendo l’espressione

del complesso sulla superficie cellulare e la presentazione dell’antigene ai linfociti T CD8. Il peptide è

essenziale per la riuscita di quest'ultimo passaggio perché le due sole catene che costituiscono la

molecola MHC di classe I sono instabili e non riescono ad essere trasportate finendo per essere

degradate nel citosol. 3

I peptidi che si legano con le molecole MHC di classe II provengono da antigeni endocitati e

→

quindi contenuti in vescicole, all’interno delle quali vengono degradati: peptidi di proteine esogene

acquisite per macropinocitosi, pinocitosi o fagocitosi e poi degradate nei lisosomi dalle APC. La

prima tappa è il legame dell'antigene con la APC che ne determina la fagocitosi. Le APC presentano

sulla superficie cellulare svariati recettori (TLR).

Le molecole MHC di classe II sono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico dove le catene e vi

α β

appaiano. Siccome solo il legame con il peptide stabilizza le due catene per permettere che le MHC

possano arrivare agli endosomi vengono legate con una particolare proteina detta catena invariante

(I ) che occupa lo spazio riservato all'antigene.

i

In questo modo le MHC non possono legare i peptidi nel reticolo endoplasmatico, che quindi

rimangono liberi per le MHC di classe I.

Il passaggio successivo è il trasporto in vescicole esocitotiche che si fondono con quelle contenenti i

peptidi (dove I viene degradata) con il conseguente legame peptide-MHC. Come viene degradata la

i

catena invariante?

Questa catena viene degradata per azione delle stesse catepsine presenti nelle vescicole che

ospitavano l’ antigene, riducendola ad un peptide invariante, la degradazione della catena invariante

lascia una parte di essa ancora legata all'MHC di classe II, e questo frammento residuo di circa 24

amminoacidi viene chiamato CLIP.

A questo punto del processo l'HLA-DM svolge un ruolo importante perché, collegandosi all'MHC II,

catalizza la rimozione del clip dalla tasca: così ora l'MHC II può legare l'antigene. +

La tappa finale è l'esposizione sulla superficie cellulare dove possono legare i linfociti T CD4 .

Le MHC di classe I e II hanno un percorso diverso di elaborazione dell'antigene, perché le

molecole MHC di classe I presentano l'antigene citosolico alle cellule T CD8, mentre le molecole

MHC di classe II presentano l'antigene vescicolare alle cellule T CD4.

N.B. Esiste un'eccezione alla normale suddivisione di peptidi e MHC che li legano: la

cross-presentazione o cross-priming. Essa consiste nel presentare antigeni di origine extracellulare ai

+

linfociti T CD8 e quindi legare i peptidi alle MHC di classe I anziché di classe II.

Si tratta di una capacità unica di alcune cellule dendritiche. Come detto prima, i peptidi presenti nel

reticolo endoplasmatico si legano solo alle molecole MHC di classe I, poiché quelle di classe II sono

occupate da I .

i 4

Esistono due modi con cui può avvenire la cross-presentazione: se le proteine contenute

nell’endosoma sono molto piccole, possono uscire da esso ed entrare nel proteasoma per seguire il

pathway endogeno (presentazione a MHC di classe I), oppure può accadere che proteine canale (SECS

61) presenti nella membrana dell’endosoma permettano l’uscita del peptide e la sua entrata nel

proteasoma.

L’attivazione dei linfociti necessita di due segnali:

1. Primo segnale - È dovuto al riconoscimento dell'antigene, presentato dalle molecole del Complesso

di Istocompatibilità, da parte del recettore delle cellule T (TCR); questo segnale non è sufficiente per

stimolare le cellule T.

2. il secondo segnale è chiamato anche "segnale costimolatorio", ed è dovuto al legame tra il

corecettore B7, che è espresso sulla superficie delle APC (distinto in due forme: B7-1, o CD80, e B7-2,

o CD86), e il recettore CD28, espresso sulla superficie delle cellule T. Le cellule T vengono così

attivate.

→ Se le cellule T non ricevono il secondo segnale, non possono proliferare e muoiono per apoptosi.

Significato fisiologico della presentazione dell'antigene associata alle MHC:

- La cellula che presenta l'antigene attraverso la molecola MHC di classe I al linfocita T CD8 viene

uccisa dal linfocita T stesso, perché il recettore CD8 riconosce l'APC come cellula infetta (in realtà

contiene proteine estranee) che muore per apoptosi.

- La cellula che presenta l'antigene attraverso la molecola MHC di classe II al linfocita T CD4 è

attivata dalle citochine prodotte dal linfocita: il macrofago inizia a distruggere e a fagocitare

l'antigene; il linfocita B inizia a produrre anticorpi che legano gli antigeni.

LE APC PRESENTANO L’ANTIGENE IN MOMENTI DIVERSI:

- CELLULE DENDRITICHE (prime a presentare l’antigene)

Dopo aver catturato un patogeno, le DCs lo ingeriscono tramite il processo di fagocitosi,

inglobandolo in una vescicola chiamata fagosoma. All'interno del fagosoma, il patogeno viene

scomposto in piccoli frammenti proteici (peptidi) attraverso un processo di degradazione. I

peptidi derivati dalla degradazione del patogeno vengono caricati su molecole di MHC di classe

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