Chimica farmaceutica e tossicologica 1 per CTF - parte 3

ANTIPROTOZOARI (ANTIMALARICI)

Ripassa il ciclo della malaria:

• Fase eritrocitaria: fase acuta in cui gli schizonti (forme di plasmodio a rapida riproduzione) infiltrano gli eritrociti.
• Fase tissutale (esoeritocitaria): in cui gli schizonti colonizzano altri organi.

Farmaci→

• Schizontocidi eritrocitari (aminoalcoli, 4-aminochinoline, artemisinina, antifolici).
• Schizontocidi tissutali (8-aminochinoline).
• Gametocidi/sporocidi (8-aminochinoline, artemisinina).

Utili in grado di ripulire il sangue di pazienti infetti (fa scomparire all'entrata lo schizonte e i globuli).

Classificazione chimica:

• Derivati chinolonici
• Antifolici
• Antibiotici
• Naftochinolinici
• Derivati dell'artemisinina

Inibitori DHPS e DHFR (sulfadossina ➔ pirimetamina) ↩️ aumenta l'efficacia e diminuisce la resistenza ↩️ Ma aumenta la gametocitogenesi

Aumenta la probabilità ➔ può dare origine alla che si sviluppi resistenza disseminata della malaria a livello di popolazioni.

• Naftochinoline (atovaquone)
• Antibiotici (dossiciclina, clindamicina, macrolidi)

(DERIVATI DELLA CHINOLINA) AMINOALCOLI

Meccanismo:

• cusolina = nucleifilo di azoto che il plasmodio produce a partire dal gruppo epossi dell'eme cloroquine.
• Il plasmodio digerisce l'emoglobina nel vacuolo una chimica di eme perché vuole una pantina proteica, quindi lo risofonia in eusotiano perche altrimenti il citotossico non ce monocotieron acidoalco.
• • nel vacuolo
  • i derivati della chinolina interferiscono con la biocristallizzazione dell'emeosoma.
  • misurare in soluzione con elevata di fe cardiovolo con tela proteo che contro donna cometillo.
• nucleo chinolinico essenziale per l'attività (deriva da il doppione dell'azo gruppo interfisica con i legami che da fe soma nella struttura dell'eme)

2 strutture cicliche:

• - Chinolina: - arabicosothrau (chinato chinividiana)
• - Grupo epoxino in 3: - Grupo vetosinico in 6

Processo di estrazione della chinina:

1. La chinina è un alcaloide isolato dalle cortecce di china - lipofila, basica, protoxula sui 2N (9 centri bonici)

• - nuclearre la corteccia con ba forti (ossido di calcio e soda)
• - estrazione con petkila daloque le dodami (liposale inerte e barchic)
• - estrazione con avvitado acque (es: acidilico diluito
• - (scioglie le sodrate barchic)
• - separare e rinficare
• - alzare il pH (es: con carbonato di baco fonfi che si vanno solvite della chinina sol chiuvina con'8 molecole d'aqua

Formula QH⁺HSO₄●8H₂O

Sintesi della Clorochina

Schema di Conrad(analogo al meccanismo della meflochina)

Osservazione se il gruppo amminico può legarsi al pirrolo o algruppo estereo (a base il legame è concludente)

Idrossiclorochina

Decarbossilazione(o attacco nucleofilico)

Ossoclinoato di fosforo

Novaldiamina(5A(1))

Alla base è l'andamentoconsentito generale(il legame asportatodal suo gruppo)

Clorochina(il miscelaracemica respresente lanonaldiaminaè il miscelaracemica)

difetto: durata di azione molto breve (<1h)

• artesunato - amodiachina
• dihidroartemisinina - piperaquina

NUOVI ANTIMALARICI IN STUDI CLINICI

• hanno meccanismi svariati

01. Imidazoli

Clotrimazolo

• Struttura semplice quindi non selettivo
• Autolimitazione
• Via topica

Ketoconazolo

• Struttura più complessa, più attivo, più selettivo
• Uveo limitazione e autolimitazione
• Via orale

Interazioni che spiegano il meccanismo

• A specifica ➝ N indisolubile con Fe del CYP (disponibilità del doppietto)
• Specifica ➝ Posizione non indiniarica interagendo con le posizoni plateia dell'equilibrio Induewfion

Problemi ➝ sono fonti elevati di Fe (doppietta di N vuoto disponibilità), quindi molto potenti e poco selettivi

• L'indiazolo è un gruppo basico (_{pka 4})
• Scioglie bene in ambienti acido (stomaco)
• Una nell'intestino (neutro) può precipitare riducendo l'assorbimento

MACROLIDI POLIENICI

• esteri macrociclici con attivita' antifungina
• antibiotici naturali prodotti da Streptomiceti
• loscicliche - zoppicillo via torscia

AMFOTERICINA B

• amfifilica
  • zona idrofila (poliolico, con molti OH)
  • zona lipofila (polienica, con molti doppi legami)
    • ha azione tossicologica e tende ad accumularsi in zone dove e' presente una zona idrofila e una lipofila (es. membrane cellulari)
• anfotera
  • gruppo acido (COOH)
  • gruppo basico (amminozucchero: MICOSAMINA)
    • a pH intermedio danno lo sbiancamento

meccanismo: formazione di complessi multimelecolari con l'ergosterolo delle membrane cellulari alterando la funzionalita' delle membrane

selettività: associa meglio l'ergosterolo che il colesterolo (funghi) (mammiferi)

uso: infezioni gravi e micosi end

tossicita': renale

somministrata endovenosa, ma idicole e sufficientemente stara accipiente per la solubilità (sali biliari o fosfatidilcolina) - evitati tossici e eliminati dai reni

alternativa: LIPOSOMI eliminated per via epatica (minore tossico per i reni)

Resistenza:

• assenza o mutazione della timidina virale → riduce la velocità di attivazione
• mutazioni della DNA polimerasi virale → minore forma attiva del farmaco

Solubilità:

• molto poco solubile → molti precipitano
• bassa idrosolubilità orale → regioni planari precipitano

PROFARMACO (estere con L-valina)

• più solubile (aggiunge un gruppo basico)
• la valina consente di usare una corrente di esse
• (PEPT1) → assorbimento intestinale orale

liberazione nel torrente circolatorio medianti ESTERASI (CES1)

Virus dell'Epatite B (HBV)

• Virus a DNA (ma necessita di una trascrittasi inversa)

Ciclo replicativo:

• Attacco - Perdita del rivestimento
• DNA virale viene portato nel nucleo della cellula infetta
• I due filamenti vengono portati alla stessa lunghezza

• Trascrizione RNA pregenomico
• Trascrizione mRNA
• Sintesi proteica
• Proteine strutturali
• Proteine non strutturali
• Regolatrici
• Enzimatiche

• Trascrittasi inversa (DNA polimerasi RNA dipendente)
• DNA
• Assemblaggio del virione
• Liberazione di una nuova particella virale

Trascrittasi inversa = DNA polimerasi RNA dipendente

• Presente sia in Epatite B che in HIV (molti farmaci vengono usati per entrambi)

Il trattamento farmacologico dell'epatite B non è molto efficace.

Trasporto e tossicologia:

Telbivudina (inibitore nucleosidico)

• In sogli animali ok
• Ma sull'uomo epatiti fulminanti
• Preno un trasportatore (ENT4) è espresso sulla superficie dei miocardiociti, unica quanto il farmaco entra e utilizza la polimerasi mitocondriale

Abbandonato