Chimica farmaceutica e tossicologica 1 per CTF - parte 1

PARTE SISTEMATICA

FARMACI ANTIBATTERICI

epoca d'oro = secondo dopoguerra

MA comparsa di farmaco resistenza

• comparsa di ceppi batterici resistenti a uno o più antibiotici
• MDR = multi-drug resistant bacteria
• eskapm = batteri facilmente soggetti a sviluppare resistenza (es: negli ospedali)

antibiotico = sostanza con azione citotossica provenienti da microrganismi (origine naturale), es: penicilline

chemioterapici = prodotti di sintesi → es: chinoloni

• Enterococcus faecium (G+)
• Staphylococcus aureus (G+)
• Klebsiella pneumoniae (G-)
• Acinetobacter baumannii (G-)
• Pseudomonas aeruginosa (G-)
• Enterobacter cloacae (G-)

Quando un batterio ha MIC > 8 μg/l, servono dosi troppo alte di antibiotico per inibire la crescita → è resistente

ANTIBIOTICI β-LATTAMICI

• caratterizzati da anello β-lattamico (azetoidinonico)
• umorali e di semi-sintesi → acido in posizione 3

PENICILLINE

• scoperte fine anni 20 da Fleming
• coltiva muffe in vitro e vede aloni di inibizione per la crescita di batteri
• introdotti come farmaci negli anni 30 evo, gli inglesi e americani li usavano nella 2° WW su investimenti

Il gruppo centrale deriva da 2 amminoacidi: cisteina + valina

3 centri chiralici: 3S,5R,6R

pKa 2.5-2.8

PENICILLINE NATURALI

• G+, gonococchi, meningococchi
• molto potenti contro i batteri sensibili
• breve durata di azione

PENICILLINA G (benzilpenicillina)

• acilica: acido 2-fenilacetico
• via parenterale

per via orale si avrebbe idrolisi dell'anello β-lattamico a causa dell'ambiente acido dello stomaco

PENICILLINA V (fenossimetilpenicillina)

• acilica: acido fenossiacetico
• via orale (la prima somministrata orale)

REGOLA: quando sul gruppo legato alla carbossile c'è un gruppo elettronico, l'anello β-lattamico è meno labile all'ambiente acido gastrico

• attualmente ancora molto usate
• resistenza → produzione di β-lattamasi → enzimi che catalizzano l'apertura dell'anello

benzilpenicillina → fermentazione e idrolisi degli acilamici → acido 6-aminopenicillanico → penicilline semisintetiche

OB: superare la resistenza dovuta alle penicillinasi (β-lattamasi che inattivano solo le penicilline naturali)

STRUTTURA G-

• membrana esterna
• spazio periplasmico
• membrana citoplasmatica

porine → trasportatori per le sostanze idrofili che altrimenti non passerebbero la membrana lipofila

sfruttate dalle penicilline

Cefalosporine 1^a Generazione

• Agiscono su G+ alcuni G- (Escherichia coli, Klebsiella)
• Resistenti alle penicillinasi (β-lattamasi attive sulle penicilline)
• Somministrazione parenterale
  • Presentano un metilene con un gruppo uscente (es.: gruppo acetossimetilico)
• Orale → hanno un gruppo amminico e un gruppo uscente in posizione 3
• Emivite brevi

CEFALOTINA

• Gruppo acetossimetilico (3)
• Acilanti: fenilacetico

Bioisostero dell'acido fenilacetico in penicillina G per dare potenza e caratteristiche delle penicilline

• Spesso in penicilline naturali
• Resistenti alle penicillinasi
• Via parenterale
  • A causa del gruppo acetossimetilico

CEFALEXINA

• Gruppo metilico (3)
  • Resistenti all'ambiente acido (perché no gruppo uscente)
    • Via orale
• Acilanti: fenilglicina
  • Stesso che nella ampicillina comporta l'allargamento dello spettro

meccanismo cefiderocol

con l'anello catecolico crea dei chelati

con il Fe che riducono la struttura di

complessi Fe- sideroforo trasportati

attraverso la membrana esterna, verso

lo spazio periplasmico

ALTRI ANTIBIOTICI Β-LATTAMICI

anello aminopenicillanico = nucleo penamico → penam

con doppio legame = penem

al posto di S = oxapenam

C al posto di S = carbapenem

anello a 6 = cefem

con O = oxacefem

penam

penem

oxapenam

carbapenem

cefem

oxacefem

carbacefem

monobattame

MONOBATTAMI

AZTREONAM

derivato azetidin solfonico

(N è legato a un atomo della radica)

derivato dell'ac solfonico

(S è legato al OH molto acido)

gruppo solfonico - identico a tutti i tipi (unico il COOH in 3 anili pename e

4 anili cefame)

acilanil: stesso delle cefalosporine

anti Pseudomonas

spettro → G-

Pseudomonas

formulazione inalatoria per infezioni da

Pseudomonas in pazienti affetti da

fibrosi cistica

Meccanismo di azione delle penicilline:

Le penicilline sono inibitori del sito catalitico della transpeptidasi (simile al substrato)

Le penicilline sono inibitori enzimatici covalenti (irreversibili).

Classificazione PBP:

• Alto PM → quando colpite ha effetto battericida
  • Classe A → attività transpeptidasica e glicosiltransferasica
  • Classe B → solo attività transpeptidasica
• Basso PM → carbossipeptidasi e endopeptidasi
  • i importanti ma non essenziali per il batterio
  • quando colpite effetto batteriostatico

Nomenclatura:

Numerate (N↓ = PM↑)

• DCO = batterio con le sue pareti
• DC2 = batterio di E.coli con stesse PBP ma pareti piu permeabili

Esempi:

• Penicillina G: molto potente ma fatica a penetrare le pareti
  • MIC → DCO : grande
  • MIC → DC2 : piccola
• Carbenicillina: inutile se le PBP ma super meglio le pareti
• Ceftazidima: alta attività per PBP3
• Fondamentale per Pseudomonas

differenza tra beta lattamasi e transpeptidasi:

• C'è un sito di legame per una molecola d'acqua, in modo che attacchi il legame estereo
• C'è più spazio quindi anche gruppi ingombranti non impediscono l'accesso all'acqua
• L'acqua e l'ione percolizzano data presenza di una base em, lo deportavo

aumentando il **”ingombro vicino alla posizione dell'acilicarno”** si aumenta la resistenza alla piattaforma

CLASSIFICAZIONE DELLE BLATTAMASI

• Classificazione di Ambler

1. classe A: penicillasi
2. classe B: metallo blattamasi
3. classe C: cefalosporinasi
4. classe D: ossacillinari

(classificazione poco indicativa) (uomini funzionali)

• Classificazione Bush-Medeiros-Jacoby

• basata sulla selettività di substrato e sulla sensibilità agli inibitori

ogni molto complessa, in origine n gruppi:

• gruppo 1: cefalosporinasi resistenti all'ac clavulanico
• gruppo 2: beta-lattamasi suscettibili all'ac clavulanico
• tra cui ESBL (Extended Spectrum Blactamasi)
• gruppo 3: metallo β-lattamasi
• gruppo 4: varie

Resistenza agli antibiotici β-lattamici

Meccanismi:

• produzione di β-lattamasi
  • costitutive (inserite nel genoma del batterio)
  • inducibili ("importata" da altri batteri)
• alterazione del target
  • es: MRSA impara a produrre PBP2a
• accesso al target
  • alterazione delle porine
  • sistemi di efflusso

Resistenza degli Pseudomonas:

• porine poco permeabili (della classe OprD)
  • P. aeruginosa resistenti a molti antimiotici ma non ai carbapenemi
• pompe di efflusso (MexAB)
  • classe di pompe costituite da 2 porzioni, una attraversa la membrana esterna, l'altra sta nello spazio periplasmico
• sono G- quindi riescono ad accumulare β-lattamasi nello spazio periplasmico
• un 1% degli antibio ci un elevatissimo

Resistenza acquisita degli Pseudomonas:

• mutazione delle porine
• espressione di altre pompe di efflusso più efficienti
• espressione di cefalosporinasi ad ampio spettro, o carbapenemasi
• alla fosfina metallenza agli aminoglicosidi
• mutazione del bersaglio di azione

Target degli Pseudomonas: PBP

(alto PM) → PBP1a,PBP1b, PBP2, PBP3, PBP3a

• COO- della carbenicillina (carbossipenicillina)
• COO- della ceftazidima (cefalosporina anti Pseud.)

messi perché si credeva dessero maggior accesso alle porine (vero)

MA soprattutto fanno interazione ionica con una arginina della PBP3 quindi il nucleo β-lattamico viene ancorato meglio alla PBP per dare la acilazione