Bioequivalenza

ANALISI STATISTICA

Due medicinali sono definiti equivalenti se sia l'intervallo di confidenza al 90% relativo al rapporto dei valori medi tra le rispettive AUC sia l'intervallo di confidenza al 90% relativo al rapporto dei valori medi tra le rispettive Cmax, sono compresi tra 0,80 e 1,25.

Una volta ottenuti i parametri farmacocinetici per il test ed il riferimento, occorre valutarne statisticamente le differenze. Differenze tra i valori medi di AUC e Cmax comprese nell'intervallo tra -20% e +25%, e di Tmax +/- 20%, possono essere considerate non significative dal punto di vista clinico. L'asimmetria dei limiti deriva dal fatto che si è rivelato utile basare i confronti non tanto sui valori trovati ma sulle loro trasformate logaritmiche; questa scelta è giustificata dal fatto che svariati parametri biologici, tra cui l'AUC ed il Cmax, seguono una distribuzione log-normale.

Se si verificasse una differenza > al limite ammesso del 25% si avrebbero

problemi di sicurezza; invece se si verificasse una differenza < al limite del 20% si avrebbero problemi di inefficacia

Per verificare che un parametro della formulazione campione (Cmax, Tmax ed AUC) differisca dal corrispondente della formulazione di riferimento per non più dei valori ammessi si effettua il calcolo dell'intervallo di confidenza al 90% del rapporto tra i valori medi dei parametri del campione e del riferimento: logAUC©/log(AUC)® o log Cmax©/logCmax® il limite di confidenza rappresenta l'intervallo in cui vi è una data probabilità che rientri la media della popolazione.

L'intervallo di confidenza dei rapporti così calcolati deve essere compreso nel range 0,80-1,25 per l'AUC ed il Cmax (corrispondendente alla differenza sopradescritta del 20-25%) e nel range 0,8-1,20 per il Tmax.

Vi sono dei casi in cui l'indice terapeutico fosse particolarmente ristretto può essere richiesto che il rapporto rientri

entro un intervallo più limitato (0,9-1,11, ovvero 90%-111%). Solo in rari casi associati ad elevata variabilità nella risposta (es: Verapamil per cui la variabilità intra-individuale è > del 30%) si può ammettere di allargare l'intervallo (70%-143%) RICHIESTA DI STUDI DI BIODISPONIBILITÀ Farmaci per via extravascolare: nel caso in cui il F presenti lo stesso principio attivo ma differenti eccipienti o FF va dimostrata SEMPRE la bioequivalenza; se invece il F presenta lo stesso principio attivo ma diversa salificazione: l'autorità preposta decide caso per caso se richiedere studi di bioequivalenza; infine se il F presenta lo stesso principio attivo, gli stessi eccipienti (o eccipienti che non modificano la biodisponibilità) e la stessa FF non sono richiesti studi di bioequivalenza. Nello specifico, gli studi di bioequivalenza non sono necessari nel caso di: Formulazioni orali a rilascio immediato di F ad azione sistemica (cpr, cps, osospensioni): Eccetto sostanze poco solubili.sostanze con IT ristretto, formulazioni sublinguali, buccali orodispersibili o a rilascio modificato Formulazioni non orali e non parenterali a rilascio immediato di F ad azione sistemica (es: formulazioni rettali) Soluzioni orali: per soluzioni acquose, contenenti la stessa [ ] di pa del medicinale di riferimento ed eccipienti che non influenzano il transito GI, l'assorbimento, la solubilità o la stabilità, in vivo, del pa. Soluzioni parenterali: per soluzioni acquose da somministrare per via ev e contenenti lo stesso pa del medicinale di riferimento e con eccipienti, pH e osmolarità uguali o paragonabili; per soluzioni da somministrare per via im o sc contenenti lo stesso pa, lo stesso solvente e gli stessi eccipienti del medicinale di riferimento Gas da inalazione; Prodotti ad azione locale Vi possono essere dei casi in cui la velocità con cui il F si rende disponibile sia intenzionalmente diversa, come nelle forme a rilascio controllato. In questi casisiammette di considerare due prodotti equivalenti terapeutici, benché non rigorosamente bioequivalenti, se non vi è significativa differenza nella quantità di Fche diventa disponibile al sito d’azione e se la differenza in velocità non pregiudica il raggiungimento delle Cp efficaci in caso di utilizzo cronico. Requisiti per l’AIC di un medicinale generico: l’AIC può richiedere studi di bioequivalenza e di qualità. Una volta dimostrati questi i dati di sicurezza ed efficacia possono essere non dimostrati avvalendosi dei dati della ditta produttrice del farmaco originator. L’immissione in commercio, come avviene per tutti i medicinali, anche per i generici, la sicurezza continua ad essere monitorata. Orange book: è il 1° testo che ha portato la lista dei medicinali bioequivalenti. È il test di riferimento in America. In Italia abbiamo le liste di trasparenza (sono pubblicate dall’AIFA), a cui il farmacistadeve necessariamente attenersi per la sostituibilità, ed hanno una funzione tecnico-scientifica ed economico-amministrativa in quanto riportano il prezzo di riferimento.

LISTE DI TRASPARENZA: CONSULTAZIONE PER PRINCIPIO ATTIVO:

Da qui è possibile ricavare:

• La via di somministrazione: uso orale, uso parenterale, uso oftalmico
• La FF: soluzione (100 mL, 8%), solida (25 unità, 200mg), collirio
• Il dosaggio nelle FF solide (200, 400, 800mg..)
• Unità posologiche, volume: 25 unità 200mg

Prendiamo per esempio la lista dei 32 prodotti ad uso orale nella confezione da 35 unità posologiche ed 800mg:

Qui troviamo farmaci generici (es: il 1°: lo comprendiamo dal nome); Farmaci copia, Farmaci co-marketing e l'originale (Zovirax ce ne accorgiamo dal prezzo).

I FARMACI COPIA: F immessi sul mercato prima del 1978 (anno in cui è stata introdotta in Italia la legge che consente di brevettare i farmaci); perciò sono stati immessi sul mercato senza richiedere

L'autorizzazione all'azienda che lo aveva inventato e senza pagare il "diritto di autore". Manca di documentazione di bioequivalenza.

I FARMACI CO-MARKETING: specialità medicinali equivalenti per pa, FF, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosaggio, però a brevetto non scaduto, venduti da una pluralità di Aziende farmaceutiche, compresa l'azienda in possesso del brevetto, con differenti denominazioni commerciali e AIC.

I FARMACI BIOSIMILARI: l'eritropoietina, l'ormone della crescita umano, l'interferone e l'insulina ricombinante.

Un F biosimilare è un farmaco simile al medicinale biotecnologico a cui è scaduto il brevetto. Il pa del biosimilare è simile, ma non uguale alla molecola di riferimento. A differenza del generico, il biosimilare deve essere sottoposto a diversi test chimici, tossicologici e clinici (vengono eseguiti test in parallelo).

Avendo come riferimento il medicinale biotecnologico di riferimento, prima di poter essere messo in commercio. Produrli non è facile: al contrario dei principi attivi che vengono sintetizzati con metodi chimici, i farmaci biotech sono di solito proteine altamente complesse che crescono in sistemi viventi, alcune delle quali costituite da numerosi componenti.

Differenze tra farmaco equivalente e farmaco biosimilare:

FARMACO EQUIVALENTE: derivano da un processo di sintesi chimica e la molecola è identica all'originator, è più piccola e facile da caratterizzare. Richiede dati completi sulla qualità farmaceutica e lo sviluppo è basato su dati di bioequivalenza. Tutte le indicazioni approvate per l'originator possono essere concesse sulla base della dimostrata bioequivalenza, senza la necessità di ulteriori dati clinici.

FARMACO BIOSIMILARE: derivano da una fonte biologica da cui ne deriva una variabilità biologica naturale.

Rispetto al farmaco biologico di riferimento, i biosimilari sono molecole più grandi, strutturalmente più complesse, che richiedono tecnologie multiple per la loro caratterizzazione. Richiedono dati completi sulla qualità farmaceutica e studi di qualità aggiuntivi che confrontano la struttura e l'attività biologica del biosimilare con il farmaco di riferimento. Lo sviluppo è basato sulladimostrazione della biosimilarità utilizzando studi di farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza ed efficacia.