Appunti dell'intero corso di Veicolazione e direzionamento dei farmaci

P.ATTIVI MOLTO SOLUBILI

Esiste un caso in cui la cinetica può essere di ordine 0, anche se è un caso molto raro.

Se non c’è molto farmaco all’interno della mia formulazione, oppure la matrice è molto piccola, come

distanza di percorrenza, posso scegliere la distanza media tra quella che deve percorrere una particella in

superficie quella che deve percorrere la particella che si trova più lontana dalla formulazione. TALE



DISTANZA è COSTANTE e dato che l’area non cambia nel tempo, la concentrazione iniziale finchè c’è il

solido rimane la stessa, sono in condizioni SINK e se il farmaco è solubile avrò una diffusione che segue la

I legge di Fick con una cinetica di ordine zero, ma questo non accade così facilmente.

Se invece, quella distanza non la posso considerare costante nel tempo allora,

in condizione sink benché mi ci trovi con la concentrazione non lo sono con il rapporto tra concentrazione e

distanza, per cui non posso considerare più la cosidetta prima legge di Fick, ma il meccanismo è diffusivo e

segue la cosidetta seconda legge di Fick e quel punto mi trovo o in early time o in late time, quindi o

applico il time lag o l’inverso del time lag.

Io ho tutti quanti gli strumenti a questo punto e posso ottenere il time lag e da lì andare a ritroso e posso

usare il valore assoluto che sia in negativo o in positivo.

Questo tipo di approccio è valido quando abbiamo a che fare con principi attivi che sono molto solubili,

perché il time lag non sarà estremamente grande, perché se è molto solubile basterà un po’ di fluido

biologico che arriva all’interno della formulazione, il mio p.a. si solubilizza la matrice si satura facilmente;

Quando, invece, il mio p.a. non è particolarmente solubile la matricen per saturarsi e quindi a rilasciare il

p.attivo in maniera costante impiega un tempo abbastanza importante, e se uso un approccio in late time

ottengo un time lag iniziale di una sessantina di ore o forse più,

per cui è vero che il principio funziona e posso costruire a ritroso il comportamento del farmaco, ma

poiché il t.lag è un’approssimazione ( il t.lag è una bugia) capirete che fa differenza se sono ad 8 ore e

voglio arrivare a zero piuttosto che se sono a 60 e voglio arrivare a 0 perché nel secondo caso

l’approssimazione che io uso è molto più grossa (una bugia più grossa) inoltre, poiché il time lag è uguale

ad h^2/KD, più è grande la distanza che il mio p.a. deve percorrere diventa pesante l’effetto del time lag.

A un certo punto l’approssimazione non va più bene e anche dopo molte ore la funzione che uso per

ricostruire il percorso NON andrà mai a convergenza.

E’ necessario capire subito se posso applicare l’approssimazione oppure no.

Se l’approccio del t.lag che avete usato non funziona, cambio approccio.

Finora ho guardato al p.attivo che viene fuori dalla formulazione;

la diffusione veniva considerata come capacità del p.attivo di venire fuori dalla formulazione, e si incentrava

sul fatto che il p.attivo si solubilizzava nel solvente e che veniva fuori attraverso la diffusione nella matrice

che essendo inerte ha dimensioni costanti.

P.ATTIVI POCO SOLUBILI

Anziché considerare il p.attivo che esce dalla formulazione,

Un approccio diverso potrebbe essere considerare il solvente che entra nella formulazione; quando

abbiamo visto la surface renewall theory abbiamo descritto la la dissoluzione come un meccanismo

diffusivo, e avevamo detto che in quel caso era difficile determinare come un p.attivo che è pochissimo

solubile si muove attraverso un liquido, perché ne passa talmente poco alla volta che non riesco ad

apprezzare le differenze;

anche in questo caso , essendo il p.attivo poco solubile, anziché incentrarmi sul p.attivo solido, guardo al

solvente e vedo come si muove il solvente, anche perché nel momento che solvente e p.attivo entrano in

contatto, suppongo che ci sia un’interazione che o la guardo solvente- solido piuttosto che solido –

solvente è uguale,

se il secondo approccio è più facile e il risultato è lo stesso uso il secondo approccio.

Seil p.attivo è poco solubile faccio difficoltà a determinare il suo arretramento e quindi a determinare la

variazione di distanza. Quindi cambio

approccio e guardo il sistema dal punto di vista

del solvente che entra.

NB il fronte della matrice resta costante.

Io ho : p.attivo e formulazione al tempo 0, al

tempo 1 e al tempo 2.

Al tempo 0 non succede nulla;

al tempo 1 invece una certa quantità di

solvente è entrata al’interno e al contempo una

certa quantità di p.attivo è uscita in ragione di

quanto solvente è entrato.

Osservando i grafici;

al tempo t0 la mia formulazione l’intera dimensione della matrice è occupata dal p.attivo solido;

a tempo t1 intorno al solido ci sarà un’anello di liquido che è penetrata all’interno della matrice stessa, ma

la matrice non è scomparsa, per cui io posso individuare la porzione punteggiata come quantità ancora

solida e un fronte della matrice che mantiene le stesse dimensioni che aveva al t0.

Per cui avrò una linea che rappresenta la separazione tra la parte più interna e la parte più esterna; la

distanza che ha percorso il solvente, e il restante solido che all’interno della formulazione.

Man mano che passa il tempo, la linea che rappresenta il solido arretra ma il fronte della matrice è

costante!! Perché la matrice è inerte!

Posso andare a studiare lo spazio “vuoto” o meglio riempito dalla soluzione di p.attivo che si viene a creare

man mano che il p.attivo va via e il solvente penetra nella formulazione, devo capire all’interno di questo

spazio come varia il profilo di concentrazione.

Come metto in relazione concentrazione e distanza?

La concentrazione iniziale la conosco perché sulla superficie del solido avrò sempre la concentrazione

- massima possibile che corrisponde alla solubilità, ( che alta o bassa che sia è costante ed è nota);

la distanza la conosco perché è quelle della matrice.

- Cosa succede all’interno dello spazion “vuoto”: come varia la concentrazione del p.attivo nella sezione

triangolare?

NB: poiché la concentrazione è costante solo all’interfaccia tra il solido e la soluzione!! E poiché una volta

che il p.attivo è entrato nel mare di solvente esterno, la concentrazione finale non è più rilevabile sono in

condizioni SINK.

Se divido tutta la distanza in infinitesimi e faccio per ogni infinitesimo la derivata della concentrazione

rispetto alla distanza, se la distanza è molto piccola la concentrazione in f della distanza resta costante 

STEADY STATE

All’interno di quello spazio, abbiamo una diffusione IN STEADY STATE attraverso un film sottile : è in steady

state perché c1= Cs ed è costante, siamo in condizioni sink e non c’è accumulo!!!

Guardando il processo dal punto di vista del solvente, avrò che variazione di concentrazione diventa

costante rispetto alla distanza perché stiamo essendo il p.attivo POCO solubile, la distanza che varia molto

lentamente nel tempo.

Ed è proprio il fatto che varia lentamente che mi consente di dividere il tante distanze infinitesime e dire

che nel tempo in quel pezzetto piccolo dc/dx è costante.

Questo ha senso?

Noi abbiamo detto che : in caso abbiamo a che fare con un p.attivo molto solubile posso usare un early

time o un late time; quando il p.attivo è poco solubile ho difficoltà perché il late time non mi da’ dei risultati

coerenti perché sto azzardando troppo l’approssimazione.

Se invece mi metto dal punto di vista del solvente il ragionamento è l’opposto perché più è lenta la

penetrazione del liquido = meno è solubile il p.attivo, e maggiore è il tempo che il solvente impiega per

penetrarvi all’interno, ciò vuol dire che in un determinato intervallo di tempo io posso dire che la diffusione

attraverso uno strato sottilissimo è costante nel tempo!!

Per cui abbiamo capovolto il problema e quello che prima era un punto debole diventa un punto forte 

Cosa devo fare praticamente:

non posso più considerare la distanza media ma la distanza intera.

il che vuol dire che devo tener conto di quel che può essere la diffusione della molecola più distante dalla

superficie rispetto alla superficie stessa;

perché alla fine io devo descrivere la retta che rappresenta l’andamento del sistema, nel tempo la retta

cambia il coefficiente angolare (si abbassa);

Se il mio p.attivo è molto poco solubile ci sarà un rallentamento della velocità di diffusione quindi si

abbassa il coeff. Angolare, più il coeff angolare si abbassa e meno velocemente il p.attivo diffonde dalla

formulazione, ma se il p.attivo

è molto poco solubile, la

differenza i coefficienti

angolari delle due rette NON

è significativa perché è vero

che il coeff. Angolare è

diverso, ma il processo è

talmente lento che non riesco ad apprezzare la differenze, a quel punto io posso prendere tranquillamente

il coefficiente angolare della retta che descrive il passaggio tra il punto più esterno e il punto più interno

della formulazione (supponendo che in quel punto sussiste ancora del solido e che quindi mi da’ la

concentrazione inziale costante).

Confronto con l’approccio precedente: late time per farmaci molto solubili:

Nell’early time e nell’approximation time non otteniamo un unico coeff di diffusione , ma ne otteniamo

tanti.

Nel metodo del t.lag, man mano che mi avvicino allo zero il coefficiente di diffusione D diventa sempre più

piccolo perché nelle fasi iniziali, il p.attivo viene liberato più lentamente rispetto allo steady state.

Ovviamente i vari coefficienti di diffusione che ottengono, valgono per un piccolo pezzo;

in questo caso ottengo un unico coefficiente di diffusione D: se la formulazione libera il p.attivo molto

lentamente in realtà la differenza tra quello più veloce e quello più lento è minima, scelgo il passaggio più

lento perché sarà il processo che meglio descrive la diffusione del p.attivo dalla formulazione, percui al

posto di prenderne tanti coefficienti diversi a scalare, io scelgo il coefficiente di diffusione più basso

possibile, questo vale SOLO se il p.attivo è poco solubile. Scelgo il coefficiente di diffusione più basso, e la

distanza massima.

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