Appunti dell'intero corso di Veicolazione e direzionamento dei farmaci

a

1 LEZIONE

Facciamo una rapida introduzione ad alcuni concetti che approfondiremo nel corso:

Se parliamo di veicolazione e direzionamento dei farmaci, parleremo di rilascio controllato = rilascio

modificato.

per rilascio controllato si intende il controllo di spazio e tempo, quindi luogo o comportimento in cui il p.a.

deve arrivare per espletare al massimo la propria azione farmaceutica e tempo necessario perché il p.a.

arrivi in quello specifico compartimento. Molto più spesso anziché parlare di queste 2 grandezze in maniera

separata, parleremo di un’unica grandezza, la velocità di rilascio , che mette insieme spazio e tempo.

Rilascio controllato: devo specificare in che tempo devo controllare il rilascio. se uso la dizione equivalente

di rilascio modificato la FU ci dice che quando parliamo di rilascio modificato parliamo di qualcosa di

diverso dal rilascio convenzionale.

Per rilascio convenzionale si intendono quelle formulazione per le quali non viene fatto niente per

modificare il rilascio del p.a. quando lo si somministra. Quindi in questo caso la quantità e velocità con cui

un p.a. raggiunge uno specifico distretto dell’organismo dipendono dalle sue caratteristiche chimico fisiche.

Quando parliamo di rilascio modificato facciamo

qualcosa per modificare quelle caratteristiche per es. prepariamo una formulazione dove al p.a. ci sono

degli eccipienti che interagiscono in maniera blanda col p.a. per cui alla fine avremo una preparazione che

potrà avere delle caratteristiche chimico fisico diverse da quello che è il solo p.a. Per cui avremo una nuova

entità dove abbiamo delle caratteristiche diverse, in quanto ci sono quegli eccipienti che influenzano le

caratteristiche chimico fisico del p.a. e queste caratteristiche non le avremmo avute se al posto di p.a. e

eccipienti ci fosse stato solo p.a.

Questo si può fare anche costruendo una formulazione

detta riserva dove abbiamo uno strato protettivo, in

questo caso però non andiamo a modificare le

caratteristiche chimico fisiche del p.a. , se immaginiamo un

p.a. ricoperto da saccarosio, esso non modifica in maniera

importante la solubilità del p.a., ma il fatto stesso che

esista quella barriera che necessita di un certo periodo di

tempo per essere eliminata, prima che il p.a. possa

costituire una dispersione molecolare con i fluidi biologici,

non facciamo altro che rallentare quel suo processo

iniziale, per la presenza del saccarosio. Quindi sto rallentando il rilascio del farmaco non alterandone le

caratteristiche ma semplicemente ponendo una barriera fisica ai fluidi biologici.

Questo lo possiamo fare quando l’eccipiente riempitivo (come il saccarosio) non interagisce col p.a., ma

l’eccipiente serve solo a fare massa/volume.

La maggior parte delle volte avremo invece un tipo di interazione da parte dell’eccipiente che va a

rallentare/aumentare e comunque modificare quello che è il normale corso del rilascio del p.a.

La forma farmaceutica a rilascio modificato non è un concetto recentissimo, infatti nel 1753 è stato fatto un

esperimento dove venne racchiuso l’estratto della scorza di salice all’interno dell’albume d’uovo, questo

costituisce una barriera proteica intorno al p.a. che essendo denaturata non è del tutto assorbibile

all’interno dei fluidi biologici dello stomaco, per cui permetteva che non tutto quanto l’infiammatorio

venisse liberato nello stomaco, in parte passava nell’intestino, in maniera tale da ridurre gli effetti

gastrolesivi.

Parlando di forme farmaceutiche a rilascio modificato, molto spesso si specifica il tipo di modifica. In linea

di principio posso essere tre le modifiche:

rilascio prolungato, rilascio ritardato, rilascio pulsato

si potrebbe avere la stessa dose liberata all’interno di un intervallo di tempo con la differenza che nel caso

del prolungato rimane costante nel tempo, in maniera tale che la dose venga uniformemente liberata

nell’arco di un intervallo di tempo stabilito.

Nel rilascio ritardato abbiamo prima un intervallo di tempo dove il rilascio del farmaco, dove questo

intervallo di tempo definito, la formulazione comincia a rilasciare il p.a.

Se io voglio un effetto terapeutico, devo rientrare in una finestra terapeutica per cui il tempo di picco mi

dice se la sforo o no, per es. se la mia formulazione la sfora ha un effetto tossico e non va più bene.

Per cui, per un p.a. usato in una specifica patologia, considerando una certa finestra terapeutica , per il

luogo dove viene liberato il p.a. si deve associare tempo e velocità. Se mettiamo tutti queste cose insieme

abbiamo una preparazione accettabile, se sgarriamo una di queste no avremo un prodotto che nel migliore

dei casi è meno appetibile rispetto ad altri prodotti che sono sul mercato, nel peggiore è tossico.

Cosa un po’ diversa è il rilascio pulsato, dove ciò che vogliamo ottenere è un periodo di tempo dove il p.a.

viene liberato, un altro periodo dove il rilascio è pari a 0. Quindi abbiamo un ciclo on/off dove on è il

rilascio di farmaco e off è assenza di liberazione del farmaco. È particolarmente conveniente nelle patologie

croniche dove con una sola somminsitrazione riusciamo a coprire diverse somministrazione senza

continuamente somministrarle al paziente. Inoltre sarebbe molto più stabile anche il rilascio del farmaco,

perché questo è gia nell organismo e non ci sarebbero tutte quelle conseguenze dovute al posizionamento,

vibrazione del farmaco nel compartimento desiderato. Sarebbe l’ideale nelle early morning patogeny dove

nelle prime ore di risveglio si ha il massimo picco della patologia, come nel caso dell’asma, artriti e quindi

quelle patologie che richiederebbero la concentrazione più alta appena svegli.

Attualmente, per questo tipo ti patologie si assumono farmaci a rilascio ritardato: la sera prima, sapendo

che esiste un delay ( ritardo) rispetto all’assunzione del farmaco, in maniera tale da avere un rilascio dopo

un certo numero di ore dalla somministrazione, 1 o 2 ore dalla massima concentrazione e al risveglio si è in

pieno della finestra terapeutica per cui si riducono gli effetti malevoli di una patologia come l’asma che è

critica soprattutto nelle fasi del risveglio.

Il rilascio ritardato però implica che la somministrazione si molto regolare, sia regolare anche il ciclo sonno

veglia e da un giorno all’altro il mio organismo non sia così scombussolato da modificar il modo in cui la

formulazione interagisce. Un sistema pulsante già avrebbe quindi molti meno problemi, perché regolando il

sistema circadiano e l’onn/off del farmaco, non ci sarebbe neanche il problema di andarlo a somministrare

ogni singolo giorno. Il problema però è che dietro a questo formulazione c’è dietro tanto lavoro.

Tutto ciò che in passato abbiamo usato per

determinare una cinetica di assorbimento, lo

possiamo utilizzare anche per progettare la

fase L di liberazione.

Le cinetiche che abbiamo visto sono primo

ordine , secondo ordine, diffusionale che si

divide in fickiana e fickiana anomala.

Della cinetica di assorbimento, molto

importante è il rapporto della quantità che

arriva al sito dove agisce rispetto alla

quantità che viene somministrata. Avendo

come riferimento il circolo sistemico, l’unico

modo per avere assorbimento massimo, cioè 1 è quello di inoculare il principio attivo direttamente nel

torrente circolatorio. Qualunque altro tipo di somministrazione che andiamo a fare ci da sempre un

assorbimento inferiore al valore 1.

Per il rilascio controllato, più che parlare di

tempo di rilascio ci conviene parlare di velocità di

rilascio, per cui fissiamo il concetto di rilascio

controllato il luogo del p.a. dove viene rilasciata

la formulazione e la velocità col quale il p.a. viene

liberato dalla formulazione stessa. Se io metto

insieme le due cose controllo spazio e tempo. Le

formulazioni sul mercato o controllano lo spazio

o la velocità, avere una formulazione che fa

entrambe le cose è molto complesso.

Cinetiche di rilascio:

A ciascun tipo di rilascio è associata una cinetica:

NB cinetica di assorbimento = - cinetica di rilascio

ORDINE ZERO.

PRIMO ORDINE: che dipende dalla dose della formulazione

DIFFUSIVA: segue la II legge di Fick

FICKIANA ANOMALA: dove oltre alla semplice diffusione c’è anche erosione o rigonfiamento della

formulazione.

PULSATA: sistema on / off

MEDIATA DA CARRIER : dove la cinetica di assorbimento o rilascio dipende non solo dalle caratteristiche

chimico/fisico del p.a. ma abbiamo la presenza di un attivatore che spinge e un limite di quello che può

passare.

Tutte le formulazioni sul mercato che liberano il farmaco in maniera controllata, lo fanno con una di queste

cinetiche.

CINETICA ORDINE ZERO: indipendente dalla dose. L’equazione di questa cinetica è quella di una

retta. Andando a graficare il tutto , dM/dT quindi

considerando la velocità di rilascio rispetto al

tempo, avrò una retta parallela all’asse delle x

quindi la velocità di rilascio è costante rispetto al

tempo.

In realtà quella retta mi serve per capire fin

quando la mia velocità di rilascio è costante,

infatti il rilascio non potrà essere sempre costante

ma lo sarà solo in un certo intervallo di tempo

finchè non si esaurisce la dose. Per cui bisogna

capire quando dovrò fare una seconda

somministrazione per poter rientrare nella finestra terapeutica.

Se la mia formulazione rilascia il p.attivo in maniera costante, io so che una volta che l’ho somministrata

quindi la liberazione è iniziata, la quantità di p.a. rilasciata è sempre la stessa fin quando la dose non finisce,

la dose finisce quando questa M è molto molto piccola da non dover essere più rilevante, per cui io so che

poco prima di ciò, io somministro la seconda dose in maniera da far coincidere il tempo in cui la cinetica

della prima somministrazione va a zero con la seconda somministrazione che parte in maniera costante.

La cinetica di ordine zero è l’unica cinetica che mi permette di avere concentrazioni plasmatiche di p.attivo

costanti.

Idealmente si cerca sempre di progettare formulazioni che rilasciano il p. att con una cinetica di ordine 0.

Anche se spesso le formulazioni riescono a rilasciare l’80% del p. attivo con cinetica di ordine 0, e il restante

con una cinetica diversa.

Vantaggi della cinetica di ordine 0:

somministrazioni consecutive non portano innalzamento dei livelli basali

- la velocità di rilascio del p.att è costante, e non dipende dalla dose caricata nella formulazione.

- Questo ci è utile perché se la velocità di rilascio è costante, se raddoppio la dose, raddoppia il tempo in cui

il farmaco resta all’interno della finestra terapeutica: aumenta la durata dell’efficacia senza superare la

minima dose tossica.

Se invece avessimo una cinetica diversa da quella di ordine 0, ad esempio, se abbiamo una cinetica di

ordine 1, se il farmaco non viene liberato in maniera costante non potrò mai ipotizzare di aumentare la

dose per prolungare i tempi di efficacia! Perché il comportamento è diverso e quindi aumentando la dose si

rischia di superare la minima dose tossica!

NB la cinetica di ordine 0 è ottenibile, ma spesso i costi di produzione sono eccessivi, per cui non sempre è

accettata dal mercato.

CINETICA DI ORDINE 1 La velocità con cui il p.attivo viene liberato, è legato

alla quantità di farmaco.

È descritta da un andamento esponenziale con

concavità verso l’alto:

nei primi istanti della liberazione, la quantità di

p.attivo presente nella formulazione decresce

rapidamente e ha un andamento asintotico, ovvero

che al passare del tempo, la velocità con la quale il

p.attivo viene liberato si riduce, fino ad arrivare ad

essere QUASI zero…

Questo ha degli svantaggi:

poiché c’è una rapida liberazione del p.attivo nelle fasi iniziali ( perché nei primi istanti la massa M0

- presente nella formulazione è grande e il F viene rilasciato velocemente, se raddoppiamo o triplichiamo la

dose ne esce parecchio in più e quindi rischiamo di superare la minima concentrazione tossica.

L’andamento asintotico può essere un problema nel caso delle multi somministrazioni perché: anche se

- riuscissimo a calibrare la formulazione mettendo una dose che riesca ad aumentare la durata d’azione

restando nella finestra terapeutica, non possiamo trascurare i livelli basali di farmaco e ogni

somministrazione successiva provoca un aumento della quantità di farmaco che può portarci a superare la

minima dose tossica.

Percui se impieghiamo formulazioni che liberano il p.att con una cinetica diversa da quella di ordine 0 per il

trattamento di patologie croniche, è molto importante considerare il periodo di wash out oppure un

periodo in cui viene somministrato un farmaco diverso per assicurarci che il farmaco usato

precedentemente venga eliminato dall’organismo.

CINETICA DIFFUSIONALE: Dipende dalla radice quadrata del tempo.

Secondo noi da cosa dipende la v. di liberazione

in una cinetica diffusionale?

1. Dalle caratteristiche chimico fisiche della

formulazione ( Superficie, distanza) e dei fluidi

biologici con cui la formulazione è in contatto,

che sono tutti parametri inglobati nella K;

2. dalla differenza di concentrazione (essendo una

diffusione è la driving force del processo)

ΔC

dM è il termine che considera qualsiasi tipo di

variazione che influisce sulla dose di farmaco che

viene liberata.

3. Dal TEMPO!

In che coefficiente dipende dal tempo?

Ovviamente dobbiamo considerare che tipo di diffusione stiamo considerando?

Qui al posto della membrana abbiamo una formulazione che comunque si comporta come uno spazio che

si oppone fisicamente al passaggio del farmaco. Noi abbiamo visto un tipo di diffusione che può essere

descritto dalla prima legge di Fick (indipendente dal tempo) e uno che può essere descritto dalla seconda

legge di Fick (dipendente dal tempo).

Nella tecnica farmaceutica io consideravo l’assorbimento del p.attivo da parte di una membrana, e solo a

seguito di valutazioni sperimentali potevo dire che sono indipendente dal tempo;

Nella veicolazione , devo guardare il tutto dal punto di vista della liberazione del farmaco dalla

formulazione ,quindi sono interessato alle considerazioni a monte che mi portano a sviluppare un sistema

che è indipendente dal tempo!

Situazione:

Il principio attivo si trova all’interno della formulazione, quest’ultima è il compartimento donatore, e

l’accettore è un compartimento dell’organismo.

Quando una diffusione è descritta dalla prima legge di Fick siamo indipendenti dal tempo.

Quali sono le considerazioni che devo fare nel caso diffusione “in steady state” per dire che sono

indipendente dal tempo? NON C’è ACCUMULO



Non posso considerare che la formulazione dissolve istantaneamente perché se fosse così non avrebbe

senso parlare di un rilascio in diffusione! (sarebbe una dissoluzione)

Cosa succede se sono indipendente dal tempo diffusione che segue la 1’ legge di Fick, che succede?



dC/ dx = cost;

dM/dt??? se io non ho una variazione rispetto al tempo anche dM su dt resta costante, il che vuol dire che

mi ritrovo in una cinetica di ordine 0.

Se noi abbiamo una diffusione in steady state che segue la prima legge di Fick, in condizioni sink, ciò che

possiamo avere ma che non è detto che succeda, è ottenere una cinetica di ordine 0.

Se noi volessimo una cinetica di ordine 0, dovrebbe accadere che dM/dt sia costante, ma dM/dt se lo

guardo rispetto alla diffusione e quindi secondo la I legge di Fick è il flusso!

Il flusso di una sostanza è definito come J = dM/dt x 1/A.

per far si che dM/dt sia costante, mi serve che la superficie sia costante e quindi dobbiamo trascurare il

fatto che la formulazione si riduce di dimensioni nel tempo.

O meglio , dovremmo avere che la riduzione delle dimensioni della formulazione corrisponde esattamente

alla quantità di p.attivo che viene liberata dalla formulazione.

In questo modo, la superficie non rimane costante, ma la distanza rimane costante .

Per avere una cinetica di ordine zero occorre distanza che deve essere sempre la stessa;

questo si verifica quando il p.attivo viene liberato sulla superficie delle formulazione e man mano che

questo viene liberato anche gli altri eccipienti dissolvano in maniera contestuale,

in questo modo ciò che viene liberato dalla formulazione è sempre sulla superficie e la distanza che lo

separa dall’esterno è sempre la stessa.

Se la nostra formulazione è costituita da eccipienti inerti la distanza non è costante perché:

il p.attivo che si trova all’interno, prima dissolve e dopo diffonde, e la formulazione rimane sempre la

stessa, inevitabilmente, il luogo dal qual il p.attivo dovrà spostarsi dall’interno verso l’esterno diventa

sempre più lontano dalla superficie perché la formulazione resta sempre la stessa, il …. Del p.attivo va’

sempre a ridursi andando sempre più verso l’interno, se questo è vero e la distanza cambia, dM/dt non può

più essere costante.

Poiché il flusso dipende dalla variazione di concentrazione tra iniziale e finale,

se siamo in condizioni sink, il flusso non dipenderà più dalla variazione di concentrazione,

ma solo dalla concentrazione iniziale che se la nostra formulazione è un solido corrisponde alla solubilità.

Quindi se la diffusione segue la prima legge di Fick ,

Se siamo in condizioni sink (trascuro C2 e C1= Cs)

se la distanza non varia nel tempo, oppure la sua variazione è trascurabile

anche se siamo in diffusione abbiamo una cin