Appunti di Tecologia e legislazioni farmaceutiche 1 - parte 1

POLIMORFISMO

Capacità di una sostanza di esistere in almeno 2 fasi cristalline chimicamente identiche ma ≠ nella

disposizione o nella conformazione delle molecole nella cella elementare.

CELLA ELEMENTARE = + piccolo volume 3D che si ripete in un cristallo. Ha dei parametri che

definiscono l’unità cristallografica: a, b, c, α, β, γ. Esistono 7 tipi di celle elementari: i solidi

farmaceutici sono triclini, monoclini o ortorombici.

2 forme polimorfe hanno ≠ proprietà fisiche:

• Impaccamento: volume molare, densità, indice di rifrazione, conduttività elettrica e termica,

igroscopicità;

• Proprietà termodinamiche: temperatura di fusione e di sublimazione, energia interna ed

energia libera, entalpia ed entropia, tensione di vapore, solubilità;

• Proprietà cinetiche: velocità di dissoluzione, velocità di reazione allo stato solido, stabilità;

• Proprietà superficiali: energia libera superficiale, tensione superficiale, habitus cristallino;

• Proprietà meccaniche: durezza, forza tensile, compattabilità, processabilità.

Non si può predire il numero di forme polimorfe di un solido. Il numero di forme conosciute di un

composto è proporzionale al tempo e all’energia spesi nella ricerca di quel composto.

Quindi si svolge un’analisi diffrattografica, che stabilisce per ogni polimorfo dei parametri:

• Tipo di cella elementare e suoi parametri: valori di lati e angoli, volume;

• Gruppo spaziale: tiene conto degli elementi di simmetria nel cristallo;

• Z: numero di molecole nella cella elementare (4 x monoclino, 8 x ortorombico); 20

• Densità vera: massa molecolare del numero di molecole nella cella elementare / volume. ≠

impaccamento significa ≠ densità. Si misura con un picnometro a elio sensibile e accurato:

l’elio non entra nel cristallo ma tra i cristalli;

• Dimensione del cristallo + distanze e angoli di legame di tutte le molecole del cristallo.

ISOSTRUTTURALITA’ = fenomeno opposto, elementi o sostanze chimicamente ≠ allo stato solido

hanno la stessa struttura cristallina, lo stesso gruppo spaziale e dimensioni simili della cella

elementare. Problema perché composti così non si distinguono ai raggi X!

Esempi

I materiali “altamente polimorfi” hanno + di 3 forme polimorfe: il fenobarbital ne ha 12, il

testosterone 7, il sulfatiazolo 5, la Furosemide 4. L’87% dei cristalli ha + di 1 forma polimorfa, il 51%

ne ha + di 2.

La silice amorfa è il vetro, la silice cristallina è il quarzo.

Il carbonio esiste come diamante o grafite (forme allotropiche). Sono solidi macromolecolari o

covalenti, la cui struttura è determinata dalla direzionalità dei legami covalenti. Il carbonio è un

solido allotropico, quindi gli atomi di C si dispongono nella cella elementare.

DIAMANTE = ogni cristallo è come un’unica grande molecola in cui ogni atomo di C forma legami

covalenti con 4 atomi vicini disposti a tetraedro. 2

GRAFITE = estesi piani di atomi di C legati con legami covalenti con orbitali ibridi sp per formare

una serie di esagoni concatenati. I piani sono disposti in maniera parallela. Ogni atomo di C ha

-

ancora un e in un orbitale p perpendicolare al piano della macromolecola: la sovrapposizione di

questi orbitali genera un legame π esteso su tutta la superficie.

Il paracetamolo ha > libertà conformazionale e flessibilità, quindi ci sono 2 forme polimorfe con ≠

disposizione conformazionale e ≠ impaccamento delle molecole nei solidi: ortorombico o

monoclino. Nel 2° c’è un affiancamento di tante celle nelle 3 dimensioni.

Stabilità

In un cristallo la stabilità è determinata dalla temperatura e dalla pressione: fissate queste, tra tutte

le possibili disposizioni di una molecola solo 1 è stabile ed è quella con < energia libera. Le altre

21

forme sono “energicamente sfavorevoli”. La trasformazione di una forma polimorfa in un’altra

richiede la demolizione di una struttura e la costruzione di un’altra: la transizione avviene molto

lentamente o non avviene affatto, soprattutto a basse temperature. Queste sono fasi cristalline

METASTABILI, cineticamente stabili ma termodinamicamente non stabili.

Se una forma farmaceutica metastabile dovesse convertire spontaneamente in quella stabile,

cambierebbero le sue proprietà fisiche e la performance del prodotto. Quindi è meglio usare forme

stabili, e forme metastabili solo quando necessario. In questo caso bisogna quindi studiare la

stabilità x garantire che il prodotto mantenga nel tempo le sue caratteristiche, si valutano fattori:

• Cinetici: come operare x ottenere e mantenere la forma cristallina desiderata;

• Termodinamici: cosa si può ottenere, ordine di stabilità, differenza di energia tra le forme.

Si valutano delle coppie di polimorfi, tra cui si può stabilire una relazione di:

ENANTIOTROPIA = un polimorfo è stabile sotto alla temperatura di transizione mentre l’altro è

stabile sopra a questa temperatura. Le 2 fasi sono interconvertibili x variazione di temperatura

(Tolbutamide, Carbamazepina).

MONOTROPIA = in tutto il range di temperature nel quale è stabile la forma solida (fino al punto di

fusione), solo un polimorfo è stabile (Cloramfenicolo, palmitato). L’unica transizione possibile è

quella della forma metastabile a stabile.

Secondo l’EQUAZIONE DI GIBBS-HELMHOLTZ l’energia libera di Gibbs o entalpia libera molare G =

H-T*S con H l’entalpia o contenuto termico, S l’entropia e T la temperatura. H è l’energia interna nel

vuoto quando la pressione è 0, è legata all’energia interna E: H = E + P*V. La capacità termica a

pressione costante è la quantità di calore necessaria x aumentare di 1K la temperatura di 1g di

sostanza, varia al variare della temperatura: Cp = p* dH/dT.

Ogni sistema ha una H e una S quindi una G, che cambia quando il sistema subisce transizioni.

All’aumentare della temperatura: l’entalpia, l’entropia e T*S aumentano; G diminuisce. A ogni

temperatura, la distanza tra le curve di H e G corrisponde a T*S.

Per confrontare le proprietà termodinamiche di 2 forme polimorfe o di una forma polimorfa e la

fase liquida: ΔG = G -G ; ΔS = S -S ; ΔH = H -H ; ΔV = V -V . A temperatura e pressione costanti, la

2 1 2 1 2 1 2 1

driving force x la conversione di fase è ΔG = ΔH – T*ΔS: le transizioni sono spontanee quando ΔG<0,

le 2 fasi sono all’equilibrio con ΔG=0 (quindi ΔH = T*ΔS).

Sotto c’è il grafico di transizione da solido (H e G ) a liquido (H e G ). Quando le curve di energia

s s liq liq

libera di Gibbs si intersecano, ΔG=0 quindi c’è una condizione di equilibrio che corrisponde alla

temperatura di fusione, in c’è la transizione tra le 2 fasi. La fase a <G è quella + stabile: il solido è la

22

fase stabile fino alla temperatura di fusione, sopra a questa il liquido diventa + stabile. A tutte le

temperature in cui il solido è stabile, la conversione del liquido a solido è spontanea.

In un sistema polimorfo ci sono 3 fasi: 2 fasi solide + 1 fase liquida comune. Si pone che la forma I è

altofondente e la II bassofondente. Quando ΔG<0, ΔH indica se la transizione è endotermica o

esotermica: ΔH di fusione/solidificazione è il calore assorbito quando il solido fonde, oppure il calore

ceduto quando il liquido solidifica. In base a ciò si può capire che tipo di transizione è. Le transizioni

di fusione (dove si intersecano le curve del liquido e del solido) compaiono sulle curve entalpiche

come SALTI ENTALPICI.

-In enantiotropia, ogni polimorfo interseca la curva del liquido in un punto, che corrisponde alle 2

temperature di fusione T e T (T >T ). Le curve dei solidi si intersecano a una temperatura < a

f1 f2 f1 f2

quella di fusione (temperatura di transizione T ) in cui la forma II fa una transizione alla forma I.

tr2 1

à

La transizione tra le 2 fasi è reversibile:

• Temperatura <T : la forma II è termodinamicamente stabile (perché ha G <) e la forma I

tr2 1

à

è metastabile;

• Temperatura >T e <T : la forma I ha < G quindi è la + stabile;

tr2 1 f1

à

• Temperatura >T : la fase + stabile è quella liquida.

f1

-In monotropia, le curve dei 2 polimorfi si intersecano a una temperatura > T e T , in un campo di

f1 f2

stabilità della fase liquida. La forma I è quella termodinamicamente stabile in tutto il campo di

esistenza del solido (a tutte le temperature in cui il solido è stabile e il liquido no). Quindi la

transizione della forma I alla forma II non si registra mai, mentre è spontanea (anche se lenta) la

transizione della forma II alla forma I. Nel campo di esistenza del solido coesistono le 2 forme (la II

è metastabile). 23

-Sia x monotropia che x enantiotropia, nell’intervallo tra T e T la curva + bassa quindi la fase a

f1 f2

contenuto energetico < è la forma I. Qui le molecole che si sono liberate dalla fusione della forma

II, sono libere di muoversi quindi si riorganizzano e dal liquido ricristallizzano nella fase I + stabile.

Quindi scaldando la forma II c’è la fusione, contestualmente c’è la ricristallizzazione nella forma I,

che poi fonde x ulteriore riscaldamento. Esempio Nimodipina

In teoria, le forme metastabili non si dovrebbero trovare in natura perché non sono stabili, ma la

LEGGE DI OSTWALD dice che nei processi di cristallizzazione non è la forma + stabile quella che

cristallizza per 1° ma quella - stabile, che dal punto di vista energetico è + vicina allo stato liquido.

Quindi si forma prima una forma che non è stabile, ma che è + vicina allo stato di libertà molecolare

che aveva la soluzione quando è stata indotta a cristallizzare. Poi si possono conservare le condizioni

per cui è isolata la forma metastabile, oppure si può verificare un'inversione mediata dal solvente

di cristallizzazione quindi si raccoglie il prodotto stabile. Quindi x ottenere la forma stabile si

aggiungono alcuni cristalli della forma stabile che si vuole isolare. Se nelle fasi di lavorazione si ha

una conversione, la performance del prodotto finale è alterata rispetto a quella attesa. I processi

farmaceutici che possono indurre transizione di fase sono: macinazione, compressione,

granulazione, essiccamento, spray-drying e freeze-drying.

COME CAPIRE SE DUE POLIMORFI SONO MONOTROPI O ENANTIOTROPI

1° metodo: REGOLE DI BURGER E RAMBERGER

-Regola del calore di tra