Appunti sulle lezioni di Farmacoterapia 2 sulle malattie neurodegenerative e immunisoppressione

Lezione 04-11 > MALATTIE NEURODEGENERATIVE

Malattie caratterizzate da una degenerazione specifica di una determinata

popolazione neuronale, perdita progressiva e irreversibile di una popolazione

neuronale in aree specifiche del cervello, ciascuna patologia per motivi ancora

sconosciuti colpisce una popolazione neuronale specifica nel cervello almeno

all’esordio, col passare degli anni si diffonde in altre aree ma ciascuna patologia è

caratterizzata dalla degenerazione iniziale di una specifica regione cerebrale, nel

Parkinson e Huntington che sono disturbi del movimento la zona colpita sono i gangli

della base, che sono una regione cerebrale che ha lo scopo di controllare il

movimento, sono patologie inizialmente del movimento. L’Alzheimer è caratterizzata

da perdita di neuroni ippocampali e nelle aree corticali deputate alla formazione della

memoria, è una forma di demenza con perdita della memoria, la SLA sclerosi laterale

amiotrofica (la sclerosi multipla invece non è una patologia neurodegenerativa) è una

patologia grave che colpisce i motoneuroni spinali, corticali e questa patologia colpisce

spesso esordio negli arti e comporta paralisi progressiva degli arti e anche sistemi

vitali.

In tutte queste patologie faremo dei cenni per capire da cosa sono caratterizzate dal

punto di vista neuropatologico e fisiopatologico, perché si hanno sintomi motori,

perdita della memoria e così via e faremo la terapia di queste patologie, non esistono

ancora terapie in grado di arrestare la patologia, la degenerazione neuronale, le

uniche terapie attualmente in uso sono sintomatiche, per correggere i sintomi della

patologia che comunque progredisce negli anni, siamo più avanti nel Parkinson perché

ci sono molti farmaci sintomatici che supportano il malato per un buon numero di anni,

sono meno avanti Alzheimer, praticamente inesistenti per Huntington e la SLA che è a

progressione rapidissima che colpisce i giovani, esiste solo un farmaco di supporto

delle funzioni vitali. Cervello affetto da Parkinson VS cervello sano che ha dimensioni

normali, ipotalamo integro, ventricoli piccoli, in quello malato a stadio avanzato

l’ippocampo è ridotto, con allargamento dei ventricoli, i solchi corticali sono

disordinati, si approfondiscono e si ha restringimento della massa cerebrale, il tipico

referto istologico dove si trova la sostanza nera, che è caratterizzata nel cervello sano

da neuroni pigmentati che appaiono scuri, nel cervello malato questi neuroni

scompaiono, sono andati incontro a degenerazione, si perde la pigmentazione della

sostanza nera pars compacta.

Hanno incidenza elevata, prevalenza è la quantità di casi in una determinata

popolazione in un preciso momento, il numero di malati all’interno di una popolazione

per esempio 100000 abitanti in un preciso momento, l’incidenza misura la frequenza

di nuovi casi in un arco temporale, quantità di nuovi casi nel corso di un determinato

arco temporale. La prevalenza negli USA, molte patologie neurologiche come

depressione ha prevalenza elevatissima, il disturbo bipolare ma anche alcune

patologie ND in particolare l’Alzheimer, quella a più alta prevalenza, poi Parkinson,

mentre per fortuna la SLA ha prevalenza molto bassa, è estremamente rara anche se

in alcune zone del mondo tra cui la Sardegna, è superiore.

Il Parkinson colpisce l’1-1.5% della popolazione generale, ma negli over 60 la

prevalenza sale almeno al 2%, stessa cosa l’Alzheimer, nella popolazione anziana sale

al 10%, sono due patologie dell’anziano, l’età è un fattore di rischio, ovviamente

esistono casi nella popolazione giovanile e sono casi estremamente rari e si tratta di

Parkinson genetico. La Huntington non è una patologia dell’anziano, è genetica, è una

patologia poco diffusa nella popolazione generale, non è dell’anziano, ha bassa

prevalenza nella popolazione generale ma se vediamo famiglie portatrici del gene

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mutato responsabile la frequenza sale al 50%; la SLA, se ne sa ancora pochissimo,

esistono forme genetiche, forme idiopatiche che sono rare, porta anche a morte, e

vedremo che nonostante sia rara in alcune zone del mondo tra cui la Sardegna

l’incidenza è molto elevata.

Parliamo di alcune caratteristiche comuni alle patologie ND, fino a 15 anni fa ciascuna

patologia era trattata in maniera indipendente, se ci occupavamo di Parkinson non

sapevamo niente di Alzheimer, in realtà si è poi scoperto che nonostante abbiano

selettività regionale nel cervello, presentano caratteristiche neuropatologiche comuni,

ci permette di interagire tra ricercatori per studiare i meccanismi e di pensare a

terapie in un futuro neuroprotettive che non siano specifiche per una patologia ma che

possano essere applicate a diverse patologie colpendo i meccanismi comuni.

Attualmente c’è una terminologia per definire queste patologie, il termine è

proteinopatie, si è scoperto che queste patologie sono tutte caratterizzate dalla

presenza di depositi proteici in aree diverse del cervello, che contengono proteine

diverse ma in tutte c’è una o due proteine che per motivi che si stanno studiando, non

mantengono la conformazione e struttura fisiologica, non mantengono la struttura per

svolgere la funzione fisiologica ed essere solubili, in queste patologie diventano

misfolded, assumono conformazioni terziarie alterate che portano nel tempo ad

aggregazione di monomeri a formare aggregati che diventano sempre più grossi e

diventare insolubili che si depositano, conformazione anomala. Queste proteine nel

Parkinson sono l’alfa sinucleina che passa diventa fibrillare e forma aggregati, reperto

istologico della patologia, nell’Alzheimer sono le placche di beta amiloide, reperto

caratteristico che si ritrova in placche ricche di proteina beta amiloide in forma

aggregata, nell’Huntington genetica, dovuta ad alterazione del gene che porta a una

proteina alterata nella conformazione che forma depositi e nella SLA si trova proteina

nucleare che generalmente viaggia dal nucleo al citoplasma e nella malattia è alterata

e forma dei depositi.

Altra caratteristica comune delle malattie ND è vulnerabilità selettiva, si ha all’esordio

la morte di una specifica popolazione neuronale in una specifica area del cervello:

- Parkinson, morte neuroni dopaminergici mesencefalici nella sostanza nera, è

veramente selettivo, se pensiamo all’anatomia cerebrale la sostanza grigia è

affiancata all’area del tegmento, per qualche motivo non del tutto capito, i

neuroni dopaminergici che muoiono sono solo quelli della sostanza nera, quelli

del nucleo accumbens sono risparmiati, questo almeno all’esordio;

- Alzheimer ippocampo e regioni corticali colpite;

- Huntington, nonostante sia una malattia genetica in cui il gene dell’alfa

sinucleina è mutato, abbiamo morte specifica di popolazione neuronale a livello

striatale

Per esempio il parkinson è localizzato nel mesencefalo, a livello macroscopico si ha

perdita di sostanza nera e a livello microscopico i reperti istologici aggregati proteici

che formano questi corpi di Ledwig, all’interno dei quali sono arricchiti di alfa

sinucleina in forma aggregata; nell’Alzheimer aree corticali, ippocampo e temporali

con atrofia cerebrale macroscopica e microscopicamente formazione di placche che

sono arricchite di beta amiloide; l’Huntington ha una localizzazione specifica nei gangli

della base, atrofia nucleo striato, astrocitosi striatale; la SLA colpisce la corteccia, la

zona bulbare e i motoneuroni, atrofia di queste popolazioni neuronali. La demenza

fronto temporale è una malattia spesso associata alla SLA, caratterizzata da depositi

di proteine beta tao, la dementia a corpi di Ledwig altra patologia ND caratterizzata da

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depositi, corpi di Ledwig, ma in aree diverse che sono pre frontali, a seconda della

regione si ha patologia diversa.

Interazione con l’ambiente: alcune di queste patologie sono idiopatiche, non hanno

origine genetica e non si conosce la causa esatta, altre sono patologie genetiche come

l’Huntington, tuttavia a prescindere da questo si è vista una forte interazione con

l’ambiente esterno, per esempio l’Huntington è genetica però l’esposizione a

determinati ambienti può per esempio accelerare la progressione della patologia o

anticipare l’età di esordio, l’ambiente è fattore di rischio, si intendono stimoli

ambientali nocivi. La malattia di Parkinson è prevalentemente sporadica, possono

esistere componenti genetiche che possono rappresentare un fattore di rischio, non

necessariamente la mutazione genetica causa la patologia ma sono comunque fattori

di rischio e l’esposizione a determinati fattori ambientali costituisce fattore di rischio,

se un individuo ha una mutazione genetica e (mettiamo 2 individui con mutazione)

uno vive in ambiente salubre e l’altro in città inquinata con stimoli ambientali nocivi, è

più probabile che il secondo sviluppi la patologia, esiste un interazione tra i fattori di

rischio. Mappa della prevalenza del Parkinson negli USA, le zone rosse a maggior

prevalenza sono maggiormente popolate, industrializzate e urbanizzate, tutta la zona

est degli USA, queste sono zone in cui si ha prevalenza maggiore, si passa da 1,17% in

aree poco industrializzate a 13,8% nella zona est, è maggiore in aree dove ci sono

aziende che sviluppano i pesticidi, nelle aree urbane e così via, ci sono poi fattori

benefici, si è scoperto che i bianchi e ispanici sono più colpiti dei neri, mentre le

persone con pelle scura hanno progressione più lenta della patologia, è stato visto in

popolazioni che vivono nella stessa area. In Europa l’incidenza di parkinson, maggiore

in Francia, Germania, Italia, Spagna e Regno Unito, considerando l’età, in Italia sono

prevalenti le persone anziane e il Parkinson è la patologia dell’anziano, sono

popolazioni con percentuale di anziano elevata e fa sì che l’incidenza sia più elevata.

L’invecchiamento è fattore di rischio per il Parkinson e per l’Alzheimer, anche l’obesità,

patologie infiammatorie etc. ma l’età rappresenta proprio un fattore di rischio.

Le terapie per malattie ND sono a tutt’oggi solo sintomatiche o nel caso del Parkinson

terapia sostitutiva, non bloccano la neuro degenerazione, attualmente sono

sperimentazioni cliniche di tante terapie, che alterano il normale corso della patologia,

ossia patologie neuro protettive che rallentano o idealmente arrestano la neuro

degenerazione, attualmente non ne è stata identificata nessuna, nonostante a livello

pre clinico tante si sono dimostrate efficaci, molte terapie facevano ben sperare

perché fermavano la neuro degenerazione, una volta fatto il salto a sperimentazione

clinica hanno tutte fallito, uno dei motivi principali è che a tutt’oggi nell’uomo la

diagnosi di queste patologie è effettuata quando è già in stadio avanzato, grande

parte della ricerca clinica si dedica ad individuare i bio marcatori di patologia che siano

idealmente marcatori prodromici, modifiche che si presentano nell’organismo nelle fasi

iniziali della patologia, se riuscissimo a trovare bio marcatori, e fare diagnosi precoce

probabilmente anche il successo delle nuove terapie aumenterebbe, il paziente

riceverebbe il farmaco subito e ci sarebbe qualcosa da salvare, ora il paziente è

diagnosticato quando già il 60% dei neuroni è già morto, la diagnosi si basa sui sintomi

motori che indicano già che la degenerazione è almeno a metà, se il farmaco viene

dato a pazienti già avanzati il farmaco fallisce, questo è uno dei motivi ma uno dei più

importanti. Altro approccio che si sta sperimentando si basa sul concetto che queste

sono proteinopatie, caratterizzate da proteine aggregate e si stanno sviluppando

anticorpi che leghino le proteine alterate prima che formano gli aggregati o abbiano

azione tossica, è una branca della ricerca molto attiva al momento ma non ci sono

risultati ben definiti ancora.

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MALATTIA DI PARKINSON

Fu caratterizzata nel 1800 per la prima volta da Parkinson che aveva caratterizzato la

patologia, l’aveva chiamata paralisi agitante, aveva notato che i pazienti da un lato

avevano come sintomo uno stato di acinesia, avevano difficoltà a compiere

movimenti, d’altra parte c’è il tremore però, uno dei sintomi caratteristici, quindi

aveva chiamato paralisi agitante la patologia. Infatti i sintomi cosiddetti cardinali sono

sintomi motori di origine centrale, sono il tremore a riposo, soprattutto di arti superiori

in maniera unilaterale, asimmetricamente su un lato del corpo, una delle due mani

trema non tutte e due, la bradicinesia, lentezza nei movimenti, la rigidità muscolare e

anche soprattutto nelle fasi avanzate la acinesia (diversa dalla bradicinesia ossia

movimento lento) che è invece l’incapacità di muoversi, il paziente quando si trova

fermo in posizione, non riesce a muoversi, non perché ha problemi alle gambe, ha

perso la memoria del movimento ha perso la pianificazione del movimento che gli

permette di capire che per camminare deve muovere le gambe, dopo che lo si guida

nel movimento è anche bradicinetico quindi si muove lentamente, poi l’instabilità

posturale, tipica postura curva in avanti, causa di frequenti cadute, il tremore sparisce

durante l’esecuzione dei movimenti, compromissione dell’equilibrio posturale.

Era tipicamente diagnosticata sulla base dei sintomi motori cardinali, per fare diagnosi

clinica senza PET e altro, anche oggi ci si basa sui sintomi che devono essere almeno 2

su 3, oggi sappiamo che non è solo una malattia del movimento ma coinvolge tanti

sistemi, è multi sistemica, nel tempo è cambiata la definizione, oggi è anche

proteinopatia multi sistemica, anche periferica non solo centrale. Riassunto dei sintomi

non motori che la accompagnano:

- Deficit cognitivi, impedimento uditivo, spesso sviluppano deficit cognitivo lieve,

che talvolta si vede nelle prime fasi della patologia e ha origine cerebrale;

- Disturbi dell’umore, ansia, depressione, allucinazioni visive, sintomo oggi

importantissimo sono i disordini del sonno in particolare il REM sleep disorder, si

è scoperto che è il sintomo più prodromico in assoluto, oggi si cercano sintomi

prodromici e biomarcatori, e il più prodromico sono i disturbi del sonno, del

sonno REM in particolare, si possono presentare anche 20 anni prima

dell’esordio della patologia e scoprire che è associato alla patologia le persone

possono essere monitorate e si potrebbe intervenire negli stadi precoci della

degenerazione ed è un sintomo molto particolare, non è solo l’insonnia ma è un

disturbo caratteristico e consiste nella presenza di sonni estremamente vividi,

talmente vividi che la persona è convinta di aver vissuto l’evento e porta ad

azioni durante il sonno, come aggredire la persona con cui dorme, la sensazione

è talmente vivida, quindi sono disturbi caratteristici tipici del sonno REM e che

sembrano essere specifici per il Parkinson, in realtà questa patologia non nasce

nella sostanza nera ma da altre parti deputate a questo controllo;

- Altro sintomo molto importante è il deficit olfattivo, l’anosmia, la difficoltà a

riconoscere gli odori, sintomo prodromico anche oggi, è usato in centri in cui i

pazienti sono anche sottoposti a sniffing test per misurare la funzione olfattiva;

- Disturbi della vista, nei pazienti c’è alterazione della struttura e conformazione

della resina;

- Si è scoperto che i pazienti hanno disturbi gastro enterici, costipazione e tratto

genito urinario, disturbi cardiaci e poi muscolatura scheletrica.

Un aspetto importante dei sintomi è che molti insorgono in fase prodromica, la

malattia non è più considerata patologia del movimento, ma ha un andamento che va

dall’anno zero in cui cominciano a insorgere sintomi motori, degenerazione aree

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motorie ma da 10 a 20 anni prima ci sono altri sintomi, è chiamata fase premotoria

della patologia, si osservano i disturbi del sonno o dell’olfatto, è un periodo molto

lungo ed è importante caratterizzare questa fase e intervenire per tempo.

Cosa si osserva a livello tissutale nella malattia e cosa causa la patologia?

Macroscopicamente la malattia è caratterizzata da degenerazione della sostanza nera

pars compacta, area del mesencefalo dove ci sono i corpi di neuroni dopaminergici che

proiettano ai nucleo motori formando i gangli della base, i neuroni dopaminergici sono

quelli che muoiono nel Parkinson, prima osservazione istologica, perdita dei neuroni

dopaminergici; altro reperto scoperto di recente è la presenza di queste formazioni che

sono i corpi di Lewdig che si accumulano all’interno dei neuroni sopravvissuti, i neuroni

che ancora non sono morti presentano queste formazioni, si è scoperto che questi

depositi sono formazioni proteiche ricche di proteine e la più rappresentata è l’alfa

sinucleina, sono marker istologico di patologia di Parkinson. La morte dei neuroni

dopaminergici della sostanza nera, normalmente proiettano al nucleo caudato e

putamen, quando muoiono anche le proiezioni nigro striatali muoiono, gli assoni

degenerano e questo comporto una alterazione nel controllo dell’attività dei muscoli.

Altro metodo che può servire a supportare la diagnosi di malattia, non è sempre

semplice diagnosticarla, è importante diagnosticarla quanto prima e con maggiore

certezza possibile, molte patologie definite parkinsonismi hanno sintomatologia simile

quindi alterazioni motorie simili ma alla base hanno una neuro patologia

completamente diversa, se commettiamo errore nella diagnosi e diagnostichiamo

come Parkinson un parkinsonismo, e somministriamo levodopa il paziente