Appunti sul corso di Veicolazione e direzionamento di farmaci (forme farmaceutiche innovative)

Aumentare la velocità di dissoluzione del farmaco

Aumentare l'area superficiale esposta al solvente (S) significa aumentare la velocità di dissoluzione del farmaco. Ci sono diverse tecniche che mirano ad aumentare l'area superficiale delle particelle, come la micronizzazione o la tecnologia delle particelle.

In alternativa, è possibile aumentare la concentrazione di saturazione del solido nel liquido (C). Questo può essere ottenuto tramite tecniche di complessazione, come l'utilizzo di micelle, liposomi o ciclodestrine, oppure attraverso variazioni nella forma cristallina e nel pH.

Al massimo, è possibile agire sul coefficiente di diffusione del principio attivo nel fluido biologico (D), che dipende dalla molecola e dal mezzo in cui essa si diffonde. Ad esempio, la diffusione sarà più lenta in un muco rispetto a un fluido lacrimale a causa della maggiore viscosità del muco. In questo caso, si potrebbe immaginare di diminuire la viscosità utilizzando degli enzimi che tagliano le catene di muco.

glicoproteine del muco.

N.B. La maggior parte delle strategie di idrosolubilizzazione mirano ad aumentare S o C.

saumento dell'area superficiale S (sarebbe l'area di contatto solido-liquido):

Esempio

Se a parità di massa andiamo a ridurre le dimensioni e partiamo da un cubo di 1 cm (con ariache si duplica l'area superficiale2 2superficiale di 6 cm ) facciamo 8 cubi da 0,5 cm e vediamo (12 cm ).

Riducendo ulteriormente la dimensione aumenta ancora di più la S. Questo è il motivo per cui il salefino solubilizza prima del sale grosso.

Le tecniche di micronizzazione utilizzate per ridurre le dimensioni prevedono i mulini e ne esistonodi vari tipi:

• Mulino micronizzatore ad aria fluida
• Mulino a palle
• Mulino colloidale

Maggiore è la complessità della tecnologia utilizzata e più piccole saranno le dimensioni cheotteniamo. Vediamo graficamente come ad esempio nel caso della fenacetina granuli unadiminuzione delle

dimensioni della polvere, comporta una maggiore concentrazione di principio attivo assorbito in funzione del tempo. Invece se prendiamo in considerazione la fenacetina polvere (quindi siamo al di sotto di 10 µm) vediamo che una riduzione delle dimensioni comporta un abbassamento delle curve concentrazione plasmatica-tempo. Questo significa che ridurre le dimensioni (cioè aumentare S) va bene fino ad un certo punto perché al di sotto dei 10 µm intervengono altri fenomeni interfacciali noti con il termine bagnabilità della polvere, infatti al di sotto dei 10 micron si riduce la bagnabilità delle particelle per cui piuttosto che interagire con l’acqua interagiscono tra loro stessi. La conseguenza è che le particelle si vanno a ricompattare, quindi invece di avere una riduzione delle dimensioni nei fatti si ha un aumento delle dimensioni con l’acqua. Per misurare la bagnabilità ad La bagnabilità è la capacità del

solido di interagireesempio di una scrivania, si prende una goccia d’acqua e si pone sulla scrivania: se la goccia si stende sulla scrivania significa che il solido è bagnabile cioè interagisce bene con il liquido. La bagnabilità si misurerà con l’angolo di contatto che la goccia d’acqua poi forma con la superficie del solido, quindi quanto più il solido è bagnabile maggiormente la goccia tenderà a stendersi sul solido (quindi massimizzare il contatto tra le due fasi) se invece la goccia resta di forma sferica (quindi minimizza il contatto tra fase solida-liquida) allora il solido è meno bagnabile e più grande sarà il valore di angolo.

TECNOLOGIA DEI NANOCRISTALLI

Nel momento in cui abbiamo problemi di solubilità, per ulteriore riduzione delle dimensioni delle nell’ordine dei nanometri. L’idea è quella di rendere la polvere nanometrica polveri per cui lamicronizziamo e la facciamo

adsorbire sulla superficie di una particella solida di un eccipiente GRAS(generally regarded as safe cioè non tossico) di dimensioni più grandi che si solubilizza velocemente.In questo modo le particelle di polvere riescono a rimanere separate. Quando poi viene somministratatale forma farmaceutica, l’eccipiente è rapidamente solubile quindi si dissolve e libera particelle dipolvere nanometriche separate.

DISPERSIONI SOLIDE

Il processo di solubilizzazione prevede che gli atomi presenti in uno stato solido e quindi tenutiinsieme da determinate forze di legame, devono vincere tali forze ed interagire con il solvente. Pervelocizzare questo processo è possibile somministrare un principio attivo già solubilizzato e non informa solida, è possibile quindi solubilizzare il principio attivo in un carrier (polimero idrofilo). Infunzione della solubilità del PA nel carrier parliamo di:

• Soluzione solida: dispersione di particelle solide
disperse in un carrier.
• Dispersione solida: dispersione di microcristalli.
• Metodo di preparazione: si solubilizza il principio attivo nella soluzione polimerica, dopodiché eliminiamo il solvente nel polimero andando a riscaldare.
• I Carrier usati sono usati prevalentemente carrier polimerici (PEG, polossameri, PVP, PVA, derivati della cellulosa).

FORMULAZIONI TAMPONATE

Un'altra strategia per velocizzare il processo di dissoluzione mira ad agire sul pH. Un tipico esempio di formulazione che troviamo in commercio è l'Aspirina Fast (fast perché velocizza il tempo di insorgenza): Immaginiamo il granulo di aspirina che oltre al principio attivo, contiene come eccipiente anche una sostanza tampone. Man mano che la particella di solido va a solubilizzarsi e va a formare lo strato saturo di diffusione, queste sostanze vanno a tamponare lo strato saturo e quindi in questo modo si trova ad un pH più elevato. Nello stomaco il pH è 1-3, quindi il fatto

Di aumentare il pH nello strato saturo, abbiamo detto che l'aspirina è un acido debole, fa sì che la Cs nello strato saturo sia maggiore. Perché quindi in funzione del pH in cui si trova avrà una Cs maggiore per cui si solubilizza di più. Nel momento in cui le particelle si allontanano dallo strato saturo e vanno nel succo gastrico, incontrano un pH più basso sfavorevole per loro e quindi ci sarà una microprecipitazione.

INFLUENZA DELLO STATO FISICO SULLE PROPRIETA' DI DISSOLUZIONE DEL FARMACO

Il solido per solubilizzarsi deve vincere le forze che lo tengono nel reticolo cristallino, per poter poi interagire con il solvente. Ogni reticolo cristallino ha una propria energia di legame e quindi una propria solubilità, esistono dei solidi che possono esistere allo stato solido in più forme cristalline (si parla infatti di polimorfismo). Un tipico esempio è il cloramfenicolo palmitato che può presentarsi in 4 forme.

di cui tre cristalline (A, B, C) ed una amorfa (D). Le prime due sono più frequenti, le altre debbono essere preparate appositamente. Nel seguente grafico concentrazione plasmatica-tempo, possiamo vedere:

Il polimorfismo B è quello maggiormente attivo mentre A non raggiunge un livello terapeuticamente efficace.

N.B. Un cambiamento di forma cristallina del principio attivo, si traduce in un abbassamento della curva concentrazione plasmatica-tempo e quindi in una riduzione della biodisponibilità. Per cui la farmacopea considera (solo in questo caso) il fenomeno del polimorfismo prescivendo che la percentuale del polimorfo A, presente in una forma farmaceutica non sia superiore al 10%

Fino ad ora abbiamo parlato solo di modi per aumentare la S (superficie di contatto tra solido e liquido). Da questo momento in poi vedremo invece le strategie di complessazione che invece mirano ad aumentare la Cs (concentrazione di saturazione).

LEZIONE 4

STRATEGIE DI COMPLESSAZIONE

di complessazione mirano ad aumentare la Cs (concentrazione di saturazione) nella legge di Noyes-Whitney. (Cs cioè cioè la quantità di PA che possiamo caricare in una soluzione).

In realtà non andiamo a cambiare la C ma si tratta solo di aumentare la C apparente mettendo in soluzione delle sostanze che possono complessare il farmaco, come se andassero a nascondere l'impiego di eccipienti farmaco. Queste strategie prevedono che possono essere:

• Tensioattivi
• Ciclodestrine

I TENSIOATTIVI

I tensioattivi sono molecole anfifiliche quindi presentano una testa idrofila (polare) ed una coda lipofila (apolare). Se quindi prendiamo un tensioattivo e lo mettiamo in una soluzione acquosa, avremo che le teste idrofile si disporranno verso l'acqua e le code lipofile verso l'aria. Aumentando poi la concentrazione di tensioattivo in acqua, si arriverà ad un punto in cui l'interfaccia acqua-aria è satura cioè siamo arrivati

ad una concentrazione micellare critica (CMC), dove le molecole inizieranno a precipitare in acqua disponendosi sottoforma di micelle: sfera con leverso l'interno all'esterno verso l'acqua. Code idrofobe rivolte e le teste idrofile disposte. Siccome sono riarrangiamenti spontanei, i tensioattivi possono assumere diverse conformazioni oltre alle micelle. Quella più frequente e semplice è la micella. N.B. Ogni tensioattivo sarà caratterizzato da un bilancio tra la porzione idrofila e lipofila detto HLB (hydrofilic-lipofilic bilance). Per questo esistono tensioattivi che sono più adatti a soluzioni oleose e tensioattivi più adatti a soluzioni acquose. Se un principio attivo ha problemi di idrosolubilizzazione significa che conterrà una parte lipofila che ha difficoltà ad interagire con l'acqua. Immaginiamo allora di mettere una molecola di farmaco nella stessa soluzione acquosa di prima dove sono presenti i tensioattivi, vedremoche le porzioni lipofile interagiscono con le code lipofile del tensioattivo. Il farmaco si posiziona all'interno della micella. Quindi, se in soluzione un determinato farmaco ha una certa concentrazione di saturazione (cioè, oltre questo numero di molecole non riescono a stare in soluzione), mettendoci nella stessa soluzione anche dei tensioattivi al di sopra della CMC, noi riusciamo a superare la concentrazione del farmaco. Questo perché in soluzione riusciamo a metterci più della concentrazione di saturazione, in quanto parte di queste molecole andranno a formare complessi di inclusione con la micella del tensioattivo. Esempi di tensioattivi usati in tecnologia farmaceutica sono: polisorbati (nome commerciale Tween, 20/80 in base a come cambia l'HLB), esistono vari Tween come ad esempio Tween Sorbitanmonoleati (nome commerciale Span), vari tipi di poliidrossietilene (PEG). Un discorso anal