Appunti sistemi neurotrasmettitoriali

-RECETTORI DEI NEURONI AMINOACIDI

1-RECETTORI PER IL GLUTAMMATO: Il glutammato è il recettore ECCITATORIO nel SN ed

agisce attraverso RECETTORI IONOTROPICI /CANALI GLUTAMMATO-DIPENDENTI.

(IPPOCAMPO/CERVELLETTO/TRONCO ENCEFALICO).

A differenza dei canali ACH-DIPENDENTI i canali GLUTAMMATO DIPENDENTI sono

TETRAMERI, essendo costituiti da 4 SUBUNITA’ e una delle eliche più precisamente quelle M2

NON attraversa la membrana poiché funge da filtro di SELETTIVITA’.

-SOTTOTIPI RECETTORIALI GLUTAMMATO (CANALI IONOTROPICI)

-AMPA

-KAINATO

-NMDA

-CANALI AMPA-DIPENDENTI: Questi canali risultano permeabili sia al SODIO che al

POTASSIO, mentre NON sono permeabili al CALCIO. L’effetto della loro attivazione è quello

di lasciare che entrino nella cellula cationi in eccedenza (ES: ENTRA PIU’ SODIO DI QUANTO

POTASSIO ESCA),generando così una rapida e ampia depolarizzazione. Di fatto i recettori

AMPA mediano la trasmissione sinaptica nel SNC come i recettori nicotinici la mediano

nella GIUNZIONE MUSCOLARE.

-CANALI NMDA-DIPENDENTI: Inducono l’eccitazione della cellula, facendo entrare ioni

SODIO nella cellula ma differiscono dai canali AMPA per 2 aspetti:

- I canali NMDA sono permeabili anche al CALCIO, il quale causa effetti duraturi sul

metabolismo cellulare

-Il flusso verso l’interno di corrente ionica attraverso i canali NMDA-DIPENDENTI è voltaggio

dipendente.

-FENOMENO DEL BLOCCO DEL MAGNESIO

I canali NMDA dipendenti permettono dunque l’ENTRATA di CALCIO e di SODIO secondo

gradiente di concentrazione e l’USCITA del POTASSIO. Quando il glutammato si lega ai

recettori NMDA, il poro si apre di consueto. Tuttavia l’ingresso di sodio e calcio è impedito a

causa dell’ostruzione del canale da parte di IONI MAGNESIO al normale potenziale di

membrana a RIPOSO. Gli IONI magnesio vengono SCALZATI fuori dal poro solo quando la

membrana viene depolarizzata(da -65 MV a -30 mv) per questo motivo si dice che siano

voltaggio dipendenti. Questa situazione si verifica dopo l’attivazione dei canali AMPA i quali

sono presenti sulla stessa sinapsi o nella sinapsi vicina rispetto al canale NMDA, favorendo

cosi PPSE.

-RECETTORI KAINATO: sono presenti in tutto il cervello sia nella zona PRE che POST

sinaptica ma le sue funzioni sono ancora da chiarire.

-RECETTORI PER IL GABA (IPPOCAMPO/TALAMO/CERVELLETTO) INIBISCONO

-GABA-A: RECETTORE IONOTROPICO

-GABA-B: RECETTORE METABOTROPICO

-GABA-A: associandosi a un RECETTORE IONOTROPICO, agirà attraverso canali GABA-A

dipendenti. Questi recettori difatti controllano un canale selettivo per il CLORO CL-. Di

conseguenza recettori di tipo INIBITORIO.

Questi canali presentano una struttura molto simile a quella dei recettori NICOTINICI per

l’ACH, quindi un PENTAMERO di subunità.

Solo che nel caso del recettore NICOTINICO era selettivo per i CATIONI NA+ (EFFETTO

ECCITATORIO)

Nel caso dei recettori GABA-A saranno selettivi per gli ANIONI CL- (EFFETTO INIBITORIO)

Ogni recettore ionotropico del GABA presenta una subunità ALFA che si LEGA al

neurotrasmettitore e una SUBUNITA’ BETA che non si lega al neurotrasmettitore, questo

perché l’inibizione deve essere controllata.

-POCA INIBIZIONE porterebbe ad attacchi convulsivi

-TROPPA INIBIZIONE porterebbe al coma.

Il recettore GABA-A presenta oltre al sito di legame con il neurotrasmettitore anche altri siti di

legame in cui sostanze o farmaci riescono a modularne la funzione.

-AGONISTI GABA

ES: BENZODIAZEPINE, quando il gaba si è legato al suo recettore ionotropico GABA-A ,Le

benzodiazepine aumentano la frequenza di APERTURA DEL CANALE, nei recettori gaba-a che

possiedono subunità ALFA,BETA E TETE. le benzodiazepine agendo sul recettore GABA-

Atendono ad inibire l’attività del SNC, potenziando il rilascio di CL- rilassando l’individuo.

ES: I BARBITURICI aumentano invece la durata di apertura del canale

Entrambi questi farmaci fungono da agonisti, poiché potenziano i PPSI. L’azione dei barbiturici

e delle benzodiazepine è selettiva per il recettore GABA-A ma non per i recettori della

GLICINA.

ES: L’etanolo anche AUMENTA la funzione del RECETTORE GABA-A. Affinchè l’etanolo sia

sensibile al recettore GABA-A necessità di subunità alfa,beta e teta come le benzo. Difatti

l’etanolo aumenta l’inibizione solo in alcune aree che possiedono i recettori con tali subunità.

L’etanolo ha anche la capacità di legarsi a vari recettori per il glutammato, per l’acetilcolina e

la serotonina e questo spiega come mai si verifichi uno stato di inibizione in alcune aree

cerebrali mentre in altre uno stato di eccitazione.

I modulatori NATURALI del GABA-A sono i neurosteroidi.

-RECETTORE GABA-B METABOTROPICO

E’ un recettore METABOTROPICO, ed è composto da due subunità principali il GABA-B1 e il

GABA-B2 le quali devono unirsi per formare un RECETTORE FUNZIONALE.

-GABA B-1 : Contiene il sito di lega per il gaba

-GABA-B2 : E’ coinvolto nella trasduzione del segnale, attivando le proteine G.

Quindi in seguito al rilascio del neurotrasmettitore GABA e al legame con il recettore GABA-B

si assiste ad un cambiamento conformazioneale che permette l’interazione tra subunità

GABA B1 e GABA B2, attivando successivamente la proteina G.

Una volta che il recettore è accoppiato ad una proteina G attiva le subunità della proteina G

ovvero alfa beta e teta in questo caso la proteina g essendo inibitoria, attiva la subunità ALFA

che inibisce l’ADENILATO CICLASI, riducendo di conseguenza anche l’AMP CICLICO e la

riduzione della PROTEIN CHINASI A. Le subunità B della proteina G a questo punto attivano

canali per il potassio, causano un iperpolarizzazione e dunque un PPSI. La subunità beta e

teta può causare l’inibizione anche dei canali del calcio.

QUINDI RIASSUMENDO

-rilascio del GABA

-attiva recettore metabotropico gaba-b

-il recettore gaba-b presenta due subunità B1 e B2 che in seguito al rilascio del

neurotrasmettitore, cambiano conformazione e tendono ad unirsi per formare un recettore

funzionale, accoppiandosi così ad una proteina G

- Una volta che il recettore è accoppiato alla proteina G Inibitoria in questo caso, attiva la

subunità alfa che inibisce l’ADENILATO CICLASI, che a sua volta bolcca l’AMP-CICLICO e la

PTOREIN CHINASI A. Le subunità BETA e GAMMA della proteina G a questo punto attivano dei

canali per il potassio o bloccano dei canali per il calcio. Garantendo cosi’ un PPSI.

-RECETTORI PER LA GLICINA (IONOTROPICI)

Il neurotrasmettitore GLICINA media la trasmissione sinaptica INIBITORIA nel SNC,

principalmente nel MIDOLLO SPINALE, TRONCO ENCEFALICO e RETINA.

Essendo recettori ionotrpici, il rilascio del neurotrasmettitore viene captato da canali glicina-

dipendenti, i quali risultano essere anche in questo caso dei PENTAMERI 5 subunità. In

questo caso troviamo subunità ALFA 1,2,3,4 E BETA.

I canali glicina dipendenti, sono dei canali permeabili agli ioni CLORO, di conseguenza nel

momento in cui il CLORO entra, essendo maggiormente concentrato all’ esterno ed avendo

una carica netta negativa, si genererà un PPSI nella membrana POST-SINAPTICA, rendendola

meno eccitabile e diminuendo la possibilità che si generi un potenziale d’azione.

I recettori per la glicina sono dunque FONDAMENTALI per:

-Inibizione sinaptica nel midollo spinale e nel tronco encefalico contribuendo al controllo

motorio.

-ALTRI NEUROTRASMETTITORI CANDIDATI AD ESSERE MESSAGGERI INTRACELLULARI

Oltre alle amine e agli aminoacidi ci sono altre molecole che fungono da messaggeri tra cui:

-L’ATP ADENOSIN-TRIFOSFATO

Garantisce il metabolismo cellulare e funge anche da neurotrasmettitore. Essa è presente in

tutte le vescicole sinaptiche del SNC e del SNP e viene rilasciato nella fessura sinaptica in

modo CALCIO DIPENDENTE. Generalmente l’ATP viene immagazzinato nelle vescicole

insieme ad un altro neurotrasmettitore classico.

L’ATP funge dunque da COTRASMETTITORE.

L’atp è in grado di eccitare direttamente alcuni neuroni aprendo CANALI CATIONICI (ovvero

canali che permettono il passaggio di cariche positive come CALCIO, SODIO, POTASSIO).

Di fatti alcune funzioni neurotrasmettitoriali dell’atp assomigliano a quelle del glutammato e

dell’ach.

I recettori dell’ATP vengono definiti PURINERGICI e sono sia IONOTROPICI che

METABOTROPICI.( RECETTORI P2X ionotropici RECETTORE P2Y METABOTROPICI).

1. Recettori P2X: Sono canali ionici ligando-dipendenti che permettono il passaggio

di ioni come Na+, K+ e Ca2+.

2. Recettori P2Y: Sono recettori accoppiati a proteine G (GPCR) che modulano diverse

vie di segnalazione intracellulare.

Logicamente fungendo da neurotrasmettitore in questo caso deve essere dapprima

SINTETIZZATO e successivamente IMMAGAZZINATO

-SINTETIZZATO: L’atp viene sintetizzato tramite enzimi extracellulari in ADENOSINA.

-ENDOCANNABINOIDI

Anche gli ENDOCANNABINOIDI possono svolgere il ruolo di neurotrasmettitore. Essi sono

piccole molecole lipidiche, rilasciate dai neuroni POST-SINAPTICI sia nel SNC che nel SNP e

sembrano agire sui terminali presinaptici.

Questa tipologica di comunicazione dal POST al PRE è chiamata TRASMISSIONE

RETROGRADA e pertanto gli endocannabinoidi sono MESSAGGERI RETROGRADI. Operano

come un sistema di feedback per regolare le forme classiche di trasmissione sinaptica che

vanno dal pre al post.

MECCANSIMO D’AZIONE: Scariche ad alta frequenza di PDA nel neurone post sinaptico,

comporta l’apertura di canali voltaggio dipendenti per il calcio. Di conseguenza essendo

maggiormente concentrato all’esterno il calcio tenderà a fluire secondo gradiente di

concentrazione all’interno della cellula. L’ elevata presenza di calcio nel neurone post

sinaptico stimola la sintesi delle molecole di ENDOCANNABINOIDI attivando gli enzimi che

permettono la sintesi.

Gli endocannabinoidi :

-NON vengono IMMAGAZZINATI in VESCICOLE, ma vengono sintetizzati rapidamente a

comando

-sono piccoli e possono attraversare facilmente la membrana

TIPI DI RECETTORI ENDOCANNABINOIDI

- I principali recettori endocannabinoidi identificati sono metabotropici quindi

accoppiati a proteine g

-CB1: Sono abbondanti nel SNC e sono coinvolti nel controllo del DOLORE, dell’UMORE,

dell’APPETITO e nella MEMORIA. Il recettore CB1 viene attivato dalla legatura con gli

endocannabinoidi (come l'anandamide) o da altri agonisti (come il THC principio attivo

cannabis).

l'attivazione, il recettore CB1 inizia un processo di trasduzione del segnale. Questo

-Dopo

processo coinvolge cambiamenti conformazionali nella struttura del recettore, che porta

all'attivazione di proteine G.

l recetto