Appunti Pediatria

ACQUISITE

Ridotta sintesi cutanea, ad esempio cute scura, ma anche fototipi intermedi; avere una GVHD cutanea e anche- l'inquinamento può favorire questa situazione ridotta biodisponibilità della vitD come nell'obesità o assorbimento alterato (sd da malassorbimento)- catabolismo aumentato (antiepilettici e antiretrovirali)- un'alimentazione esclusiva al seno- difetto di vitamina D in gravidanza- diete vegetariane/vegane- insufficienza epatica, sindrome nefrosica, insufficienza renale e tutte le situazioni che portano a un'elevazione del- paratormone perché, come abbiamo detto, comporta una elevata perdita renale di fosforo

STADI Abbiamo vari stadi di deficit di vitamina D:

Stadio 1: iniziale ipocalcemia ma livelli di fosforo ancora buoni

Stadio 2: iniziale aumento del PTH che favorisce incremento della calcemia, la quale si normalizza,o ma abbiamo ipofosforemia da PTH elevato che aumenta la fosfaturia; abbiamo anche un incremento

della fosfatasi alcalina

Stadio 3: forma conclamata associata a ipocalcemia e ipofosforemia, incrementoo massiccio di ALP e segni evidenti di demineralizzazione ossea

Strumenti per capire il livello di gravità del rachitismo:

X-ray Rickets Severity Score-RSS: Necessita l’acquisizione delle radiografieo anteroposteriori (AP) bilaterali delle ginocchia e dei polsi e basa la sua misura sulgrado di deformazione delle metafisi, cioè quanto sono concave e quanta parte dellacartilagine di accrescimento è affetta. Nella forma più grave abbiamo unallontanamento della metafisi dall’epifisi. Lo score va da 0 a 10:

a livello del polso: 2 gradi x n. ossa coinvolte (max 2) = punteggio massimo 4§

a livello del ginocchio: massimo 6 punti§

Radiographic Global Impressione of Change_ RGI-C In base all’immagineào iniziale in cui facciamo diagnosi di rachitismo si può valutare l’evoluzione deltrattamento, ripetendo la lastra dopo 6

mesi / 1 anno. L'RGI-C consente di valutare se abbiamo un peggioramento severo, moderato, minimo, se l'aspetto non è cambiato o se abbiamo un'iniziale osostanziale cura delle lesioni. Tutto questo è fondamentale per poter accedere alle cure non convenzionali. GENETICHE Per quanto riguarda le forme di rachitismo da alterata attivazione della vitamina D o da alterata risposta, abbiamo varie forme che si basano su dove avviene lo stop per mutazione dell'enzima. - mutazione del CYP27A1 assenza di produzione della 25OHD, mutazione a carico del CYP27B1 assenza di produzione della 1,25(OH)2D: forma di tipo 1 - mutazione del recettore della vitamina D3: forma di tipo 2 - mutazioni a carico del meccanismo post-trascrizionale: forma di rachitismo vitamina D resistente di tipo 3 Il trattamento nelle forme di tipo 1 prevede la somministrazione di calcitriolo, perché manca la 1α-idrossilasi. Nella forma di tipo 2 la risposta a...imn Il calcitriolo/calcidolo si ha solo a dosi altissime se abbiamo a che fare con resistenza parziale del recettore, se la resistenza è totale questi bambini sono candidati a fare delle terapie endovenose quotidiane di Calcio (fortunatamente sono forme estremamente rare). TRATTAMENTO: La terapia del rachitismo si basa sulla somministrazione di vitamina D per almeno tre mesi a dosaggio elevato, 2000UI/die (50 mcg), meglio orale, associato a 500 mg di Calcio al giorno per via orale (come supplementazione o comenutrizione ad esempio mediante latticini). Ci sono delle condizioni in cui il bambino o la famiglia non sono complianti, a quel punto al di là della terapia quotidiana può essere fatta un'unica dose estremamente elevata che cambia a seconda dell'età del bambino e poi proseguire con dose di mantenimento. Nel bambino < 12 mesi: 50.000 UI ogni 30 giorni per 2-3 dosi per os o imn Nel bambino > 12 mesi: 100.000 UI ogni 30 giorni per 2-3 dosi per os o imn

La tossicità della vitamina D si raggiunge a valori molto alti, > 250 nmol/l e spesso si associa a ipercalciuria con PTH soppresso. Se prolungata questa condizione può determinare ipercalcemia, ipercalciuria, nefrocalcinosi e insufficienza renale e possiamo avere anche idrocefalo.

L'integrazione con calcio è diversa a seconda dell'età, si basa su calcoli di apporto di calcio mediante allattamento:

• 0-6 mesi: 200 mg
• 6-12 mesi: 260 mg
• 12 mesi: > 500 mg

Tra 1 e 18 anni sono necessari da 700 a 1300 mg/die di calcio ione. Le quote più alte devono essere assicurate durante il periodo puberale.

L'effetto del sole e delle radiazioni UV sono importantissime: un tempo soprattutto in Inghilterra i bambini venivano esposti a delle fonti di raggi UV per la cura del rachitismo, ancora non si era scoperta la vit D.

Per quanto riguarda le forme di rachitismi da deficit di Calcio, queste sono più presenti nel continente africano.

dunque l'ipofosfatemia. Questo porta alla comparsa di rachitismi, che sono disturbi dello sviluppo osseo caratterizzati da deformità scheletriche. La terapia per i rachitismi da deficit di fosfato prevede l'assunzione di integratori di fosfato e vitamina D. Questi aiutano a correggere l'ipofosfatemia e favoriscono la mineralizzazione ossea. Gli effetti della terapia sono evidenti nel tempo. Dopo alcuni mesi di trattamento, si osserva una riduzione dei sintomi e delle deformità scheletriche. Inoltre, la correzione completa delle deformità può richiedere anche diversi anni di terapia continua. In conclusione, sia i rachitismi da deficit di vitamina D che quelli da deficit di fosfato possono essere trattati con successo mediante l'assunzione di integratori specifici. La terapia permette di ridurre i sintomi, migliorare lo sviluppo osseo e prevenire complicanze a lungo termine.

allo stesso momento l'eccesso di FGF23 determina lo spegnimento della 1α-idrossilasi e un aumento del catabolismo della 25OHD e quindi in sintesi, un po' come si realizza nell'ipoparatiroidismo, abbiamo una riduzione della sintesi della 1,25OH2D che comporta un'ulteriore riduzione dell'assorbimento intestinale di fosfato. Questi due meccanismi contribuiscono all'ipofosforemia.

TIPI:

• XLR La forma più frequente, comunque rara (1:20.000), viene chiamata rachitismo ipofosforemico X-linked da mutazione del gene PHEX. A livello radiologico non si distingue da un rachitismo ipocalcemico, ma spesso queste forme si associano ad altri segni o sintomi, come ascessi dentali spontanei molto dolorosi; la fusione prematura delle suture craniche nel momento in cui iniziamo il trattamento può determinare craniostenosi e idrocefalo, condizioni che vanno incontro a trattamento neurochirurgico in urgenza; con l'età si possono verificare

poi anche entesopatie, calcificazione dei tendini e dei legamenti e delle capsule articolari.

MAS: McCune Albright Syndrome associata a displasia fibrosa Si tratta di una sindrome determinata da mutazione del gene GNAS 1 che si associa a 3 segni particolari:

• displasia fibrosa
• macchie caffè-latte
• anomalie endocrine come pubertà precoce, Sd Cushing, acromegalia...

Il 50% delle forme di questa patologia può avere rachitismo ipofosfatemico perché in presenza di displasia fibrosa queste lesioni producono FGF23.

TIO: Tumor Induced Osteomalacia Il bambino produce FGF23 a partire da un sarcoma dei tessuti molli e presenterà una chiara espressione di rachitismo a livello del polso. La rimozione chirurgica del tumore determina la pressoché completa guarigione.

TRATTAMENTO DEI RACHITISMI IPOFOSFOREMICI:

Terapia standard:

La nuova terapia è stata testata per la prima volta nel 2015 in tre bambini: trattamento biologico

con KRN23, cioè unAb anti-FGF23. Si è visto che ha determinato fino all'85% dei soggetti nei 12 mesi in corso di studio unanormalizzazione completa del fosfato. La terapia normale con sali di fosforo e calcitriolo/alfacalcidiolo nonnormalizza mai i livelli di fosfato ma può migliorare lo stato dell'osso e il livello di ALP. Questo anticorpo monoclonale è stato approvato nel novembre scorso dall'AIFA con il nome di Burosumab e le indicazioni sono per il solo trattamento dell'ipofosfatemia X-linked con evidenza radiologica di malattia ossea, nei bambini di età pari o superiore a 1 anno e negli adolescenti con sistema scheletrico in crescita. La dose iniziale è di 0,8 mg/kg ogni due settimane sottocute; dose massima è 90 mg. L'approvazione di questo farmaco arriva da due studi in particolare: SINTESI DELLA TABELLA DIAGNOSTICA BIOCHIMICA: - in verde le forme ipofosfatemiche che si associano a basso fosfato ma non dacarenza di vitamina D con PTH e calcio normali- in giallo le forme da rachitismo da vit D resistente di tipo 1 e 2 in cui sono presenti ipocalcemia, ALP molto elevata e PTH elevato, con alterazione a carico della vitamina D ALP. Quindi la fosfatasi alcalina può essere usata come marcatore di malattia anche nei rachitismi ipofosforemici anche se non si tratta mai di valori altissimi (negli ipocalcemici superano le 1000 U/l). Quando è molto bassa bisogna ricordare però che esiste una forma rarissima di ipofosfatasia nel neonato che ha lesioni molto simili al rachitismo, potenzialmente mortale. NUOVA CLASSIFICAZIONE CURVE DI CRESCITA – CASI CLINICI CURVE DI CRESCITA Le curve cambiano tantissimo per sesso e per età; la velocità di crescita cambia in base al momento di vita. Sotto i due anni si parla di lunghezza, e non di altezza, perché i bambini non stanno in piedi (i bambini acquisiscono una postura eretta intorno ai 12 mesi, anche se a questa

Età: misurare l'altezza è comunque difficile perché non stanno molto fermi); per tale motivo si usa l'infantometro, che è un centimetro rigido, messo su un piano. Il bambino viene appoggiato, con la testa aderente ad un piano e i piedi tenuti flessi, devono esserci sempre almeno due persone poiché il piccolo non starà fermo, ma si cercherà di acquisire, quanto più precisamente, la misura di lunghezza. Rivediamo ora quelle che sono le curve: deve sempre essere valutata l'età, il sesso e, idealmente, anche l'etnia e la popolazione.

NB: si deve sempre registrare il target genetico e quindi l'altezza di mamma e papà, perché influenzano la crescita del bambino. Questo perché alcune volte i bambini ci sembrano di altezza normale ma poi rapportati al target genetico non lo sono. I latino-americani che sono più obesi a livello viscerale ma, in realtà, tendono ad essere anche

più bassi;