Appunti Patologia e fisiopatologia

Patologia

DANNO E MORTE CELLULARE

Adattamento cellulare: modulazioni reversibili di funzioni cellulari in risposta a stimoli -

aumento o diminuzione della stimolazione, delle sostanze nutritive, irritazione cronica

chimica o fisica... è fisiologico ma può diventare patologico.

Lesione cellulare: modulazioni reversibili acute o irreversibili in risposta a stimoli - riduzione

di ossigeno, lesione chimica, infezione microbica, alterazioni metaboliche genetiche o

acquisite, lesioni subletali cumulative su lungo periodo di vita... sono anche gli stessi stimoli

dell'adattamento cellulare ma maggiori, così che la cellula non può reagire in tempo. Alcuni

esempi sono steatosi con tumefazione cellulare (lesione reversibile acuta), apoptosi,

necrosi, accumuli intracellulari, calcificazione, invecchiamento cellulare.

Iperplasia: maggior numero di cellule in grado di dividersi per azione di ormoni o fattori di

crescita, per compensare un danno (es: rigenerazione epatica) o per aumentare la funzione

degli organi (es: mammella in gravidanza).

Ipertrofia: aumento del contenuto cellulare (e quindi della loro dimensione) grazie

all'aumento del contenuto proteico, per effetto di ormoni della crescita o per maggiore lavoro

del muscolo (esso permette maggiore contrazione ma oltre un certo limite è patologico).

Iperplasia ed ipertrofia possono coesistere.

Atrofia: minori dimensioni delle cellule che causano minori dimensioni di organi e tessuti,

fisiologica per strutture embrionali, per l'utero dopo il parto, per il timo negli adulti, patologica

da disuso (es: muscoli), da denervazione (nel caso dei muscoli causa paralisi), da ischemia,

da mancanza di nutrizione, da carenza endocrina. Prima dell'atrofia la cellula prova a nutrirsi

di meno e a risparmiare energia, per esempio regolando la via PI3K-AkT-mTOR, che veicola

segnali di attivazione della sintesi proteica (da cui derivano vari nutrienti), dell'autofagia e

della sopravvivenza, dell'apoptosi; se questa via funziona troppo si può avere metastasi. Nel

caso dell'autofagia la cellula ricicla il proprio materiale, è presente minimamente in tutte le

cellule nel caso delle proteine e dei mitocondri obsoleti (mitofagia) o degli organelli

danneggiati. Se non c'è autofagia nelle cellule si ha funzionamento alterato della cellula o

mTOR rapamicina, TFEB,

direttamente apoptosi. è inibito dalla che defosforila e attiva un

fattore di trascrizione che così può passare al nucleo.

Metaplasia: una cellula già differenziata viene sostituita da un'altra cellula differenziata

diversa che resiste a determinate condizioni ambientali sfavorevoli. Un esempio è il cambio

da epitelio colonnare a squamoso e viceversa in caso di irritazione cronica - lo squamoso è

più resistente ma produce meno muco e ha maggior rischio di trasformazione maligna.

Danno cellulare: sollecitazioni persistenti che disturbano l'omeostasi della cellula.

Il danno cellulare dipende da:

tipo di agente lesivo,

durata dell'azione lesiva,

intensità dello stimolo lesivo,

tipo di cellula,

stato della cellula,

adattabilità della cellula.

Necrosi: la cellula muore gonfiandosi, si hanno steatosi, danneggiamento dei mitocondri

e delle membrane, rilascio dei contenuti della cellula, e una potenziale infiammazione.

Apoptosi: la cellula muore in modo voluto dall'organismo, si ha restringimento, la

membrana rimane intatta, il contenuto non è rilasciato ma è marcato dal complemento

per attivare l'azione dei macrofagi.

Le ragioni per cui la cellula cessa le sue funzioni sono:

danno ai mitocondri, che causa riduzione dell'ossigeno e del glucosio, danno fisico e

→ →

aumento delle sostanze tossiche (manca ATP pompa Na/K smette di funzionare

→ →

caspasi

maggiore glicolisi anaerobia attivazione delle necrosi),

cambiamento della concentrazione di calcio intracellulare,

danni alla membrana,

misfolding proteico.

Se al mitocondrio arriva invece per esempio un segnale di errore di replicazione del DNA

allora la morte che ne consegue è un'apoptosi, con perdita di proteine mitocondriali.

pathway dell'apoptosi

La inizia in caso intrinseco (famiglia geni BCL2) da un'errata

copiatura del DNA, dallo stress ossidativo, o da un ordine impartito dall'esterno

attraverso il ligando di FAS - per esempio nell'apoptosi indotta da linfociti T citotossici.

FAS è un trimero di membrana che si assembla legandosi a LFAS, attivando la pathway

che attiva la caspasi 8.

L'apoptosi è fisiologica ma può diventare patologica:

se è troppo poca, come nel caso di mancata apoptosi di cellule immunitarie attivate

(linfoproliferazione) o con mutazioni accumulate (rischio tumorale),

se è troppa, per esempio quando si ha accumulo di proteine patologiche che non

vengono rimosse dal proteasoma, che causano quindi malattie neurodegenerative, o

anche quando si ha eliminazione eccessiva di cellule identificate come estranee o

esposte a stress, quando si hanno malattie autoimmunitarie.

Malattia di Canale-Smith / sindrome linfoproliferativa autoimmune: malattia genetica

dominante data da difetto della proteina FAS, in cui i linfociti non vanno in apoptosi e si

accumulano in linfonodi e milza, producendo anche auto-anticorpi. La malttia è detta "a

interferenza dominante", per cui una sola proteina FAS danneggiata compromette l'intero

trimero.

La necrosi è composta da:

denaturazione delle proteine,

digestione enzimatica (enzimi rilasciati dai lisosomi) delle componenti riversate,

eventi infiammatori post-necrosi dati da vari leucociti.

La prevalenza della digestione enzimatica o della denaturazione proteica fa distinguere

la necrosi in 2 tipi.

Necrosi coagulativa

Prevalgono i fenomeni di denaturazione, la cellula perde il nucleo ma mantiene

l'architettura cellulare. Un esempio è l'infarto al rene per mancanza di sangue

ossigenato.

Necrosi colliquativa

Prevalgono fenomeni proteolitici, avviene in tessuti con quantità liquida (produce pus).

Esempi sono l'ascesso, l'infarto cerebrale.

ascessi a ping-pong

Gli hanno evoluzione molto rapida, grandi dimensioni, si

presentano in zone diverse del corpo, non hanno sintomi sistemici, raramente infezioni

invasive. Non sono dovuti a deficit immunitario ma spesso a S. Aureus produttore di

tossina Pantom-Valentine, che causa necrosi Microbiologia > ^dc9d46. Il problema tende

a risolversi spontaneamente.

Necrosi caseosa

Necrosi tipica della tubercolosi, è un tipo di necrosi coagulativa "astrutturata" dovuta a

reazione contro i micobatteri con membrane lipidiche. Sarcoidosi: reazione a sostanze

che l'organismo non riesce a eliminare.

Steatonecrosi

Tipica della pancreatite, dove l'enzima pancreatico agisce sul pancreas stesso. Essa è

colliquativa ma non c'è solo acqua, anche grasso.

Necrosi gangrenosa

Simil-coagulativa (ce ne sono diversi tipi, gassosa, umida...), colpisce gli arti inferiori.

Evoluzione della necrosi: come sono sostituite le cellule distrutte?

. Eliminazione del materiale necrotico, nel caso della necrosi colliquativa con drenaggio,

nel caso della coagulativa con infiammazione e rimozione progressiva.

2. Riparazione del danno tissutale

Rigenerazione/risoluzione, negli epiteli e altri tessuti che si auto-rigenerano, ma solo

se il tessuto connettivo sottostante e quello circostante è intatto; si ha restitutio ad

interium, il tessuto ovvero torna come prima.

Sostituzione, con creazione di cicatrice o fibrosi, dove le cellule morte sono sostituite

con tessuto connettivo. Nel caso di organi interni le cicatrici possono avere

conseguenze gravi, per esempio quando un tessuto elastico (polmone) diventa rigido

→

- le bronchiettasie sono ingrandimenti e irrigidimenti degli alveoli stimolo

→ → →

infiammatorio granulociti elastasi peggioramento bronchiettasie. La

sostituzione ha caratteristiche simili alla lesione tumorale: risposta infiammatoria,

angiogenesi, migrazione e proliferazione dei fibroblasti, deposizione di ECM,

rimodellamento del tessuto.

La risposta infiammatoria nella guarigione si occupa della rimozione di cellule

necrotiche da parte di macrofagi e neutrofili e del rilascio di fattori di crescita, con

formazione del tessuto di granulazione da parte dei globuli bianchi, che precede la

cicatrice.

PATOGENESI

Studia l'effetto simultaneo del patogeno su cellule e tessuti, con adattamenti a catena.

Questo processo vale anche per le malattie genetiche.

fibrosi cistica

La è una malattia legata al malfunzionamento di un canale ionico che si trova

su diverse cellule dell'organismo, in particolare sulle mucose e sulle ghiandole sudoripare.

Sulle mucose il malfunzionamento di questo canale fa sì che le secrezioni siano troppo

dense, infatti non avviene la secrezione di sali e di conseguenza neanche dell'acqua.

Questo nel pancreas può portare a una lenta digestione dell’organo stesso, non

permettendo agli enzimi di arrivare nel duodeno dove dovrebbero esplicare la loro funzione

digestiva. Per questo motivo nelle feci dei soggetti affetti da fibrosi cistica sono ancora

presenti i grassi ingeriti: perché il pancreas non è riuscito a inviare le lipasi nel duodeno. Si

hanno anche problemi a livello respiratorio: non arriva molto liquido nei polmoni e ciò

impedisce il lavaggio del parenchima che avviene con la respirazione e con le ciglia. A livello

intestinale uno scarso accompagnamento di liquidi con il bolo alimentare può portare il bolo

ad indurirsi e a creare ostruzione intestinale. Nei tubuli seminiferi si può facilmente andare

incontro ad ostruzione che comporta la sterilità maschile.

La fibrosi cistica è la patologia genetica grave più frequente nella popolazione, 1 su 25

persone è portatore sano. La frequenza della malattia è 1:2500-5000 nati, può essere ridotta

tramite screening genetico dei genitori - lo stesso vale per esempio per la beta talassemia.

CFTR (cystic fibrosis transmembrane

La malattia è dovuta all’alterazione del gene

regulator) che si trova sul cromosoma 7. Il gene codifica per un canale anionico che si trova

sulle cellule epiteliali, in particolare è un regolatore del canale del sodio e del cloro. Ha delle

mutazioni relativamente comuni nella popolazione, ciò probabilmente è dovuto a

meccanismi legati al vantaggio dell’eterozigote. La mutazione più comune è la ΔF508.

Il canale è formato da 2 domini transmembrana, 2 domini citoplasmatici leganti i nucleotidi

(NBD) e un dominio R che contiene i siti di fosforilazione delle protein chinasi A e C.

L’attivazione avviene da parte di un agonista che induce un aumento di cAMP e porta alla

fosforilazione del recettore. L’apertura è mediata dal consumo di ATP.

CFTR regola diversi canali tra cui importanti canali epiteliali per il sodio e il cloro (ENaC),

che riassorbono il sodio dalle secrezioni rendendole ipotoniche. ENaC è inibito da CFTR

funzionante ed è iperattivo nella fibrosi cistica, producendo delle secrezioni dense e con

poco sodio. Il canale normale permette l’uscita degli ioni cloro e degli ioni sodio che

trascinano con sé anche l’acqua che così permette di creare secrezioni liquide. Nelle

ghiandole sudoripare invece succede il contrario: c’è un eccesso di secrezione di sodio e di

cloro e un eccesso di liquido. Quindi un soggetto affetto da fibrosi cistica secerne troppo

liquido e troppi sali con la sudorazione, il che d'estate può comportare il rischio di

disidratazione per eccessiva sudorazione. Nelle ghiandole sudoripare l’attività dell’ENaC

diminuisce in seguito alla mutazione di CFTR e il sudore risulta ipertonico con alto contenuto

di sodio.

In particolare è possibile che si verifichino le seguenti condizioni nei bambini malati:

elevate concentrazioni di sodio e di cloro;

alcalosi metabolica ipocloremica cronica (inappetenza, vomito, torpore/agitazione,

arresto della crescita);

sindrome da perdita di sali.

Ci sono diverse mutazioni di CFTR, che in alcuni casi lasciano un po’ di funzione residua

e in altri una totale assenza di funzione. In certe mutazioni è alterata la produzione della

proteina mentre in altre il suo trasporto alla membrana, l’apertura del canale o la sua

regolazione. Recentemente sono state prodotte in laboratorio delle piccole molecole che

possono correggere o potenziare l’espressione della proteina anomala, sbagliata o

mutata in modo da migliorarne il funzionamento.

bronchiettasie

Effetto comune della fibrosi cistica sono le (aree nere in immagine), esse

diventano sempre più grandi e la loro parete si indurisce a causa del processo fibrotico,

si perde così la struttura degli alveoli. Ciò porta ad una riduzione dello scambio gassoso

perché diminuisce la superficie degli alveoli e si hanno delle cavità che si riempiono più

facilmente di batteri e di sostanze infiammatorie - la tendenza è la cronicizzazione del

deterioramento progressivo del polmone.

La giornata tipica di un paziente con fibrosi cistica prevede un minimo di 2 ore di terapie

giornaliera. Ad esempio ci si sveglia alle ore 7 e si ha la terapia inalatoria con spray e

aerosol con ipertonica, si deve prendere un antiacido, un antibiotico per proteggere il

polmone, le vitamine, perché il sistema gastrointestinale non ne assorbe a sufficienza, e

degli enzimi pancreatici da assumere insieme al cibo. Poi è necessaria la fisioterapia tre

volte al giorno per facilitare l’espettorato dal muco denso presente nel polmone. Con il

pranzo è necessario assumere enzimi antiacidi e fluidificanti, poi si fa nuovamente

l'aerosol con l’ipertonica, una soluzione che tende a richiamare passivamente il liquido.

Inoltre è necessario assumere un lassativo osmotico perché il bolo non viene facilmente

eliminato sotto forma di feci. La sera si ha la terapia inalatoria con l’antibiotico, il quale

non può essere assunto per bocca affinché agisca direttamente nelle bronchiectasie

dove si accumulano i batteri. Ognuna di queste terapie contribuisce un poco a migliorare

la capacità respiratoria (FEV1) misurata con la spirometria.

Per diagnosticare fibrosi cistica si hanno i test genetici; è inoltre possibile misurare il

tripsinogeno immunoreattivo, un enzima pancreatico. Spesso si esegue anche il test del

sudore: si utilizza una carta bibula e si induce la sudorazione con delle particolari

sostanze e degli elettrodi, la carta è lasciata ad essiccare e si confronta il suo peso

prima e dopo l'effettuazione del test, dove la differenza è data dal depositarsi di cloruro

di sodio. Così è possibile dosare la concentrazione di cloruro di sodio nella carta, che se

è eccessiva conferma la diagnosi di fibrosi cistica.

anemie

Le sono definite come diminuzioni dell’emoglobina (Hb), la proteina che trasporta

ossigeno all’interno dei globuli rossi.

La valutazione delle anemie, dal punto di vista dell’esame obiettivo, veniva eseguita tramite

controllo del colore della congiuntiva e del palmo delle mani.

Per visualizzare il sangue al microscopio si fa uno striscio di sangue in cui si possono

distinguere le diverse cellule per valutare le caratteristiche dei globuli rossi o vedere se ci

sono cellule insolite, per esempio gli eritroblasti - questo indica che il midollo osseo non

funziona correttamente.

Nel caso di anemia gli organi sono meno ossigenati e nel corpo vengono quindi indotte

risposte compensative. Esse sono di due tipi.

Far circolare il sangue più velocemente, in modo da poter fornire la stessa

ossigenazione anche in presenza di poca emoglobina, i soggetti anemici quindi hanno

tachicardia.

Produzione di eritropoietina da parte del rene dovuta alla bassa percezione di

ossigenazione, questo induce nel midollo la produzione di altri eritrociti.

L’esame che viene effettuato è l’emocromo, ci sono diversi valori che descrivono che

tipo di cellule sono presenti nel campione di sangue. Vengono misurati:

l’ematocrito (HT), il volume occupato dai globuli rossi;

il numero di globuli rossi (RBC);

la concentrazione di Hb.

Da questi valori si può ricavare poi il volume medio (MCV), il contenuto medio di Hb

(MCH) e la concentrazione di Hb negli eritrociti (MCHC).

I globuli rossi possono essere più o meno dispersi come volume, il loro volume medio è

di circa 85 fl - non significa che tutti hanno la stessa dimensione.

L’RDW rappresenta l’indice di distribuzione del volume degli eritrociti, e il suo valore

aumenta all’aumentare della variabilità volumetrica degli eritrociti. Nell’anemia da

carenza di ferro per esempio questa variabilità è alta (RDW alto).

Anemia significa diminuzione dell’Hb. Esistono tanti modi di classificazione delle anemie, in

base al meccanismo patogenetico si può avere anemia da mancata produzione o anemia da

perdita. La classificazione secondo il volume dei globuli rossi (MCV) prevede la presenza

dell’anemia microcitica (piccoli), normocitica (normali) o macrocitica (grandi).

Nell’anemia con globuli piccoli ci possono essere sostanzialmente due cause.

Talassemia

Talassemia major

Forma grave con mutazione su entrambi i cromosomi (soggetto omozigote).

Trait talassemico

Stato di portatore eterozigote, difficile da discriminare. Esistono territori con

maggiore frequenza del numero di soggetti portatori, si parla di “vantaggio

dell’eterozigote” perché i soggetti portatori sono protetti dalla malaria - il plasmodio

che si nutre di Hb fa più fatica con gli eritrociti più piccoli e poveri di Hb.

Sideropenia

Carenza di ferro nell’organismo, dovuta per esempio a una dieta povera di ferro, alla

malattia celiaca (in cui la prima parte di digiuno non assorbe correttamente tutto il ferro

necessario), a perdite di ferro attraverso polipi emorragici nell’intestino. Le caus