Appunti fisiopatologia

IMMUNOPATOLOGIA.



Reazioni immunopatogene; reazioni di ipersensibilità; tolleranza e

autoimmunità; le malattie autoimmuni; trapianti e rigetto; le

immunodeficienze.

FISIOPATOLOGIA DELLA TERMOREGOLAZIONE



Ipertermie, ipotermie e febbre.

FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE



Composizione del sangue; ematopoiesi ed eritropoiesi; assorbimento e

trasporto del ferro; emoglobina ed emoglobinopatie; anemie.

FISIOPATOLOGIA DELLE CELLULE ENDOTELIALI



Anatomia funzionale: caratteristiche generali, le strutture adesive, la

matrice extracellulare, le integrine, le giunzioni intercellulari. Funzioni

specifiche delle cellule endoteliali. L’angiogenesi, l’angiogenesi

tumorale, i progenitori endoteliali e vasculogenesi nell’ adulto.

FISIOPATOLOGIA DEL METABOLISMO DEI LIPIDI



Generalità. Le lipoproteine: biosintesi e metabolismo. Trasporto dei

grassi esogeni ed endogeni, trasporto inverso del colesterolo dai tessuti

periferici al fegato, regolazione ormonale del trasporto e del

metabolismo lipidico. Alterazioni delle lipoproteine:

iperlipoproteinemie. Ipoliproteinemie: generalità e classificazione.

ARTERIOSCLEROSI ED ATEROSCLEROSI



Introduzione e definizione; le lesioni dellaterosclerosi; la genesi dei

sintomi dellaterosclerosi; fattori di rischio per laterosclerosi.

ONCOLOGIA



Oncogeni e oncosoppressori: concetti generali e studio

particolareggiato di alcuni oncogeni e oncosoppressori importanti nei

tumori umani. Meccanismi di oncogene addiction. Cancerogenesi

chimica e fisica. Cancerogenesi virale e da microrganismi. Eziologia,

epidemiologia ed ereditarietà dei tumori. Fattori genetici ed ambientali.

Tumori solidi e tumori del sangue. Principi di radioterapia e

chemioterapia dei tumori. Terapia biologica dei tumori. Immunoterapia

dei tumori. Infiammazione e cancro.

IMMUNOPATOLOGIA

Nelle patologie del sistema immunitario si può avere a che fare con un

numero abbastanza elevato di malattie, dovute:

ad un iper-funzionamento del sistema immunitario ( ad esempio: le



allergie)

ad un cattivo funzionamento ( ad esempio: le malattie autoimmuni)

 ad una situazione in cui il sistema immunitario non funziona proprio



( ad esempio: le sindromi da immunodeficienza come AIDS ( questa è

una sindrome da immunodeficienza secondaria ma ci sono anche

sindromi da immunodeficienza primarie che sono altrettanto gravi)).

Tra le reazioni immunopatogene più comuni ci sono le reazioni di

ipersensibilità ( che vengono chiamate: immunomediate o

immunopatogene classiche). Sono delle reazioni del sistema

immunitario che avvengono in un momento sbagliato o in quantità

superiori alla norma, che invece di indurre una risposta utile per tutto

l’organismo, provoca un effetto completamente contrario, e quindi

l’insorgenza di una malattia. Vengono classificate in 7 tipologie, ma

studieremo solo le prime 4:

1. Reazioni di ipersensibilità di I tipo: dette anche allergie o di

ipersensibilità immediata o anticorpo-mediate;

2. Reazioni di ipersensibilità di II tipo: dette anche citolitiche o

citotossiche ( dovute ad esempio all’ingestione di farmaci a cui siamo

allergici);

3. Reazioni di ipersensibilità di III tipo: dette anche da

immunocomplessi o siero;

4. Reazioni di ipersensibilità di IV tipo: dette anche ritardata o cellulo-

mediata

TUTTE le reazioni di ipersensibilità, a diverso titolo, hanno qualcosa in

comune sia con le patologie da immunodeficienza sia con le patologie

autoimmuni. Le reazioni di ipersensibilità si dividono in ritardate e

immediate, in base al tempo che intercorre tra l’inizio della reazione

immunitaria a quando questa si sviluppa nell’organismo. L’allergia è

immediata perché come entra l’allergene, noi cominciamo ad esempio a

starnutire, quindi il tempo che intercorre è veramente molto breve.

Mentre in alcuni tipi di trapianti, ad esempio, abbiamo una reazione di

IV tipo, solo che avviene in un arco di tempo più ampio perché

l’attivazione necessita di una serie di processi del sistema immunitario

che impiegano giorni/ settimane per svilupparsi e non semplicemente

minuti od ore.

Reazioni di ipersensibilità di tipo I Coinvolgono gli anticorpi, in

particolar modo le IgE. Le

IgE sono le immunoglobuline

che normalmente attivano un

particolare gruppo di cellule

del sistema immunitario che

sono gli eosinofili, questi

quando vedono un patogeno (

principalmente un parassita)

circondato da IgE, attaccano

il parassita attraverso il

recettore Fc ( la porzione

costante dell’anticorpo,

legano la IgE e inglobano

all’interno dell’eosinofilo stesso il parassita circondato da IgE

degradandolo. E’ noto che individui che hanno infezioni parassitarie, se

in quel momento facessero un prelievo ematico, avrebbero una

concentrazione di eosinofili estremamente elevata, proprio perché

questo gruppo di cellule interviene fisiologicamente o

fisiopatologicamente nella risposta ai parassiti. Le allergie sono una

patologia mentre la risposta degli eosinofili ai protozoi è una risposta

fisiologica, nel senso che devo eliminare un parassita così come devo

eliminare un batterio dal mio organismo.

Nelle allergie le IgE intervengono in maniera specifica perché legano il

recettore Fc delle immunoglobuline presenti sulla superficie del

mastocita. Questo legame innesca una serie di reazioni che porta alla

degranulazione del mastocita, dell’istamina contenuta all’interno dei

mastociti e innesco della risposta infiammatoria. Con conseguenze più o

meno importanti a seconda della dimensione della risposta allergica che

viene montata dal sistema immunitario. A questa classe appartengono:

asma, rinite, congiuntivite, fino ad arrivare a situazioni più gravi in cui

l’allergia se non controllata può determinare anafilassi sistemica, cioè

una reazione allergica dell’intero organismo che può portare anche alla

morte.

Reazioni di ipersensibilità di tipo II

Coinvolgono essenzialmente le IgG. Gli anticorpi in qualche modo,

vedono degli antigeni sulla superficie delle nostre cellule e li attaccano,

cosa che normalmente non dovrebbe avvenire, per il discorso della

tolleranza e della distinzione tra self e non-self. Quello che succede in

molte reazioni di tipo II è che se una sostanza ingerita, per esempio un

farmaco, si lega ad un antigene di superficie di una cellula del nostro

corpo, ne modifica il determinante antigenico. Modificando il

determinante antigenico, gli anticorpi circolanti non vedo più i nostri

antigeni come self, ma li vedono come non-self, e quindi cominciano ad

attaccarli ( modo per cui chi è allergico alla penicillina ad esempio, se

non trattata in tempo può andare in contro ad anemie, in quanto le

cellule più colpite sono i globuli rossi. Accade che questi vengono

circondati da antigeni non-self, vengono riconosciuti dai macrofagi

circolanti gli immunocomplessi presenti sulla superficie dei globuli

rossi, vengono attaccati e distrutti). Sulla superficie dei globuli rossi

sono esposti i determinati antigenici più i gruppi Rh, quando nel sangue

della mamma sono presenti gli anticorpi contro l’Rh del neonato, gli

anticorpi della mamma ( che sono gli unici a poter passare la placenta),

quando arrivano a contatto con i globuli rossi del neonato, li attaccano

determinando anemia.

Reazioni di ipersensibilità di tipo III

Quando attraverso trasfusioni, cibo o pillole ingeriamo sostanze di altre

specie, queste vengono viste come non-self dal nostro sistema

immunitario e potenzialmente attaccabili. Per anni si usava l’insulina

del maiale per combattere il diabete e in queste persone si osservava

una reazione avversa, in particolar modo vi era un titolo anticorpale

anti-insulina molto elevato e soprattutto si osservava danno endoteliale

diffuso, in particolar modo tra i tessuti più colpiti c’è quello del rene,

infatti la glomerulo nefrite è una reazione di III tipo dovuta

essenzialmente a questa ingestione di sostanze che vengono viste come

non-self dal ostro organismo. In genere anche le trasfusioni che

venivano fatte in maniera non controllata, in cui non si sapeva la

compatibilità poteva sviluppare reazioni di questo tipo.

Reazioni di ipersensibilità di IV tipo

Queste non coinvolgono anticorpi ma i linfociti sia di tipo 1 che 2 (TH1e

TH2). I TH1 sono linfociti che sono CD4 ( tutti i linfociti helper sono

CD4 mentre i citotossici sono CD8). All’interno dei CD4 ci sono

moltissime sottofamiglie di cui studiamo solo: 1,2,17 e Treg ( linfociti T

regolatori). I TH1 sono T-helper che intervengono soprattutto

nell’attivazione della risposta immunitaria indotta dai macrofagi; i

macrofagi che non sono in grado di distruggere da soli un patogeno,

una volta che è stato internalizzato, espongono sulla superficie

frammenti del patogeno complessati con MHC di classe II, questo viene

riconosciuto dal T-receptor dei linfociti T che si attiva e li aiuta a

distruggere il patogeno. Il granuloma è un esempio di questo processo,

dove abbiamo i linfociti T che cercano di aiutare i macrofagi a

distruggere il patogeno, ma non ce la fanno e così si forma il

granuloma. TH2 invece sono una popolazione di linfociti T che attivano

principalmente i linfociti B a diventare anticorpi di una determinata

classe. I linfociti T citotossici (CTL) sono CD8, uccidono soprattutto,

mentre gli helper attivano principalmente, sono quindi in grado di

indurre l’apoptosi in quelle cellule bersaglio che espongono degli

antigeni che vengono riconosciuti dal TL-receptor. I CTL riconoscono gli

antigeni complessati con MHC di classe I. Le reazioni immunologiche

mediate da questi linfociti, prevedono o l’attivazione dei macrofagi ( ad

esempio nel caso della dermatite da contatto oppure nella reazione alla

tubercolina. In questo caso si ha un’infiammazione localizzata alla zona

di contatto.) oppure iperattivazione dei linfociti B, che producono IgE,

con una specie di reazione allergica però più ritardata. Queste reazioni

pseudo-allergiche sono quelle che si instaurano in corso di allergia. La

persona che la prima volta diventa un soggetto asmatico occasionale, ad

esempio, se continua a inalare le sostanze che hanno provocato l’asma

diventerà un asmatico cronico, quindi la reazione da tipo I si

trasformerà in tipo IV. Le reazioni di ipersensibilità che vedono coinvolti

i linfociti T citotossici sono quelle più frequenti nel rigetto dei trapianti,

che si dividono in:

Acuto

 Iperacuto

 Ritardato



A seconda del tipo di danno da trapianto avuto. In questo caso non c’è

attivazione di cellule, c’è distruzione delle cellule che vengono

riconosciute non-self dal nostro sistema immunitario.

ALLERGIE

Le allergie sono indotte da alcuni antigeni specifici che noi chiamiamo

allergeni. Gli allergeni non sono altro che antigeni come tutti gli altri

che hanno però la caratteristica di produrre al primo incontro con il

sistema immunitario di scatenare alcuni eventi che saranno deleteri dal

secondo incontro in poi.

La prima volta che noi abbiamo a che fare con un allergene, dal punto

di vista sistemico non succede niente, dalla seconda volta in poi

cominciano i danni. Gli allergeni sono contenuti un po’ in tutto quello

che ci circonda ( polline delle piante, alcuni veleni, farmaci, cibo ). La

via di accesso di un allergene è variabile: lo possiamo respirare,

possiamo subire una iniezione sottocutanea ( puntura di ape o

calabrone ad esempio) oppure per via endovenosa ( come nel caso delle

trasfusioni). La conseguenza di questi contatti è assolutamente

variabile, nella maggior parte dei casi è una situazione controllabile; in

casi più gravi l’allergia può provocare un aumento della permeabilità

vascolare, formazione di edema locale o diffuso e spesso può portare a

collassi, anafilassi ( ad esempio nei casi di gravi allergie si può avere

l’occlusione della trachea ). L’allergia a sostanze presenti nel cibo può

portare a vomito o diarrea occasionale oppure in casi più grave si ha

una grave perdita di liquidi che può portare alla morte. L’allergia si

divide in due tipi importanti di reazioni:

Reazione acuta ( allergia vera e proprio, tipo I)

 Reazione cronica ( che è una reazione di tipo IV, l’evoluzione della



reazione di tipo I)

Le immunoglobuline sono le IgE prodotte da specifici linfociti attivati

dai linfociti T e dai mastociti. I linfociti TH2 attivano, in questo caso, i

linfociti B attraverso la produzione di due citochine, in particolar modo

IL4. In generale IL4 è la citochina che viene secreta dai TH2 per

l’attivazione dei linfociti B. IL4 da un lato attivano linfociti B dall’altro

sono in grado di richiamare e attivare gli eosinofili che subentrano nella

seconda parte dell’allergia. La cellula che gioca il ruolo principale è il

mastocita che induce la sintesi di istamina, sono quindi i responsabili

della reazione allergica immediata. La reazione allergica si divide in tre

momenti:

1. Fase iniziale o di sensibilizzazione: è la fase in cui il nostro sistema

immunitario vede per la prima volta l’antigene, cioè l’allergene;

2. Fase di attivazione

3. Fase effettrice: avviene dal secondo contatto in poi con l’allergene

ed è la risposta di ipersensibilità vera e propria.

L’esempio più facile di assunzione dell’allergene è l’inalazione,

attraverso le vie aeree. L’allergene entra per esempio nell’epitelio del

naso, della bocca, della laringe, della faringe, dei bronchi e così via,

trova nelle regioni sotto-epiteliali i macrofagi ( questi insieme con le

cellule dendritiche sono le cellule più importanti dell’immunità innata).

Quando penetra l’allergene, il macrofago lo vede come sostanza

estranea, lo internalizza, lo digerisce e lo espone con l’MHC di classe II

sulla membrana, dove arriva il linfocita TH1, lo vede e lo attiva. TH1 a

questo punto viene switchato in TH2, TH2 è in grado di attivare il

linfocita B a produrre una serie di anticorpi che riconoscono tutti

questo tipo di epitopo. Il processo è modulato dal fatto che TH2 produce

IL4 che attiva la sopravvivenza e i linfociti B. Se l’attivazione è tissutale,

ciò avviene al di sotto del tessuto con formazione dell’ematoma, se

viene trasportato dalla cellula dendritica al linfonodo, tutto questo

avviene nella regione del linfonodo, tra la midollare e la corticale, dove

si trova la zona di attivazione dei linfociti B, cioè il follicolo germinativo

che è pieno di linfociti B che stanno maturando, tutti legati ai linfociti T

attivatori. Questi secernono un solo tipo di IgE, perché sono

plasmacellule, così linfociti specializzati nella formazione di un solo tipo

di anticorpi, più grandi dei linfociti B normali. Le IgE vanno a legarsi

sulla superficie dei mastociti, dove sono stati esposti dei recettori per la

porzione Fc delle Ig. TUTTE le cellule del nostro organismo hanno

recettori per la porzione Fc delle Ig. Nel caso delle allergie i mastociti

espongono un numero di Ig inferiore alla norma, con un grado di

affinità per le Fc delle IgE superiore a quello di altre cellule. Al secondo

contatto, l’allergene introdotto, trova già i mastociti con l’anticorpo

legati, questo determina la degranulazione massiva dei granuli di

istamina per la reazione locale o diffusa. Si libera istamina perché

all’interno del mastocita, il contatto tra l’allergene, l’Ig e il recettore,

determina una trasduzione del segnale intracellulare. Questo attiva la

liberazione dei depositi di Ca, la fosfolipasi A e C, IP3, ecc.. Tra le altre

vie attivate c’è quella dell’acido arachidonico che è il precursore delle

prostaglandine. L’acido arachidonico è un componente essenziale della

membrana plasmatica, durante l’infiammazione la cellula va incontro a

necrosi, le fosfolipasi attaccano la membrana, i fosfolipidi vengono

degradati dall’acido arachidonico e viene sottoposto a sua volta a due

tipi di reazioni:

Se viene attaccato dalle lipo-ossigenasi forma i leucotrieni;

 Se viene attaccato dalle ciclo-ossigenasi ( COX1 e COX2) forma le



prostaglandine.

Le ciclo-ossigenasi sono le basi degli anti-infiammatori. Un mastocita,

quindi, in seguito a questi legami, rilascia: leucotrieni, postaglandine,

istamina e mediatori dell’infiammazione ( tra cui principalmente IL1 e

TNF). I leucotrieni sono quelli che intervengono nella produzione di

muco, infatti in un soggetto asmatico si ha un’eccessiva produzione di

leucotrieni con conseguente eccesso nella produzione di muco. Nel caso

in cui l’attivazione dei mastociti avviene nelle vie aeree abbiamo

bronco-costrizione; quando avviene nel tratto gastro-intestinale,

abbiamo un aumento della peristalsi; quando avviene per via sistemica,

abbiamo un aumento della permeabilità sanguigna. L’aumento

dell’infiammazione porta all’aumento del trasporto dell’antigene ai

linfonodi e quindi il processo invece di migliorare peggiora. A livello

sistemico, se l’allergia dovesse persistere o colpire un vaso sanguigno,

la degranulazione mastocitaria porta a fenomeni più complessi, i danni

si avranno anche a livello cardiaco e vascolare, perché si avrà un

aumento della funzionalità cardiaca, con un’aumento della permeabilità,

a cui segue un’improvvisa ipotensione e ipossia ( campanello d’allarme

per l’ischemia), l’ipotensione porta ad una irregolarità cardiaca che può

provocare anafilassi con perdita di coscienza e morte se il