Appunti Chimica farmaceutica e tossicologica 1

Inibitori della biosintesi degli estrogeni

Per bloccare le funzioni mediate dagli ormoni estrogeni si può intervenire a livello della biosintesi degli estrogeni, ovvero cercare di inibire un enzima che trasforma gli androgeni in estrogeni. Quindi, a livello della biosintesi di estrone ed estradiolo, che sono i due ormoni estrogeni in equilibrio metabolico, vediamo che per arrivare a loro, partendo dal colesterolo, non c'è altra via se non quella che passa attraverso testosterone e androstenedione: la biosintesi dell'estradiolo passa attraverso gli androgeni e, addirittura, l'ultimo passaggio per l'ottenimento della struttura estranica è un'aromatizzazione dell'anello A, catalizzata da un citocromo p450 chiamato aromatasi, degli androgeni corrispondenti. L'estrone si ottiene per aromatizzazione dell'anello A dell'androstenedione, mentre l'estradiolo si ottiene per aromatizzazione dell'anello A del testosterone.

testosterone. Quando si scoprì questo si ipotizzò la possibilità di ottenere il blocco delle funzioni mediate dagli ormoni estrogeni, inibendo la biosintesi dell'estradiolo per blocco dell'enzima aromatasi; a tal fine si iniziarono a cercare degli inibitori di questo enzima e, ora, alcuni di essi vengono utilizzati per sostegno dell'intervento farmacologico nei confronti del tumore alla mammella. Questi farmaci, perciò, sono molto rilevanti poiché, andando ad inibire questi enzimi solo nell'ultimo passaggio che porta alla formazione di estrogeni, e non l'intero processo, hanno una buona selettività.

p450 19( ): MECCANISMO CATALITICO DI AROMATASIL: l'intervento di un citocromo p450 porta all'AROMATIZZAZIONE dell'anello A e alla perdita del metile 19 con conseguente formazione dell'ESTRONE. I citocromi p450, sostanzialmente catalizzano l'acquisizione di un ossigeno che poi porta a delle conseguenze.

nel riarrangiamento della molecola, ed è esattamente quello che accade qui. In questo meccanismo catalitico vengono utilizzate tre molecole di ossigeno molecolare (O2), in tre step diversi, che trasformano quel metile in qualcosa che poi alla fine verrà eliminato come FORMIATO.

1. C'è una prima molecola di ossigeno di ossigeno molecolare che, in presenza di aromatasi e co-fattore NAPH, trasforma il CH in CH OH tramite una reazione di OSSIDRILAZIONE.
2. Una seconda molecola di O dona un secondo atomo di ossigeno che introduce un secondo OSSIDRILE sempre sul C 19, a dare un DIOLO GEMINALE.
3. Avviene una DISIDRATAZIONE con perdita di una molecola di H2O e questo conduce all'ossidazione del C che diventa un ALDEIDE (o FORMILE); contemporaneamente il carbonile in 3 tautomerizza dando la forma enolica.
4. Interviene la terza molecola di ossigeno per donare il terzo ossigeno: l'O2 è attaccato al Fe dell'aromatasi, si lega con un atomo al C.

carbonilico e dopodiché, prendendosi un H in posizione 1 dello steroide, rompe il legame O-O e quello-che rimane è un frammento dell’ACIDO FORMICO H-COO .5. Il frammento dell’acido formico esce come FORMIATO e alla fine abbiamo l’ANELLO AROMATICO, l’O FENOLICO ed èstato perso il CH .3Questo meccanismo catalitico riguarda sia la trasformazione da ANDROSTENDIONE a ESTRONE, sia quella da TESTOSTERONE aESTRADIOLO; quello che si è pensato è perciò di andare a bloccare l’enzima per riuscire a bloccare la produzione di estrogeni a livellodel tessuto mammario.ESTROGENI 5: AMMINOGLUTETIMMIDESi scoprirono delle molecole e anche l’azione di un vecchio anticonvulsivante, l’ , che però non è maistato usato. Questa molecola è stato un capostipite che ha dimostrato la possibilità di poter inibire l’AROMATASI, senza però averemai avuto un’applicazione clinica pratica.

1. STEROIDEI
• FORMESTANO: questa molecola è il 4-IDROSSIANDROSTENDIONE, un inibitore dell'aromatasi ottenuto per modificazione del substrato fisiologico.
• ESEMESTANO: è un inibitore dell'aromatasi derivato dall'ANDROSTENDIONE, con un doppio legame metilenico esonucleare nella posizione 6.
2. AZOLI
• FADROZOLO: è il capostipite degli azoli inibitori di aromatasi.

se si videche non era così. Quello che è interessante è fare il confronto fra la struttura di queste molecole e quella degli azoli usati come antifungini (LO CHIEDE ALL’ESAME, SE CHIEDE GLI AZOLI BISOGNA FARE IL COLLEGAMENTO FRA I DUE).

PROCESSI SINTETICI:

La chimica degli steroidi è una disciplina quasi a sé stante fatta di reazioni molto particolari e difficili, per via della complessità di queste molecole, ricche di centri chirali. Il problema che si è posto all’inizio fu proprio sul materiale di partenza e si preferì partire da nuclei steroidei già formati e disponibili in natura. Di seguito un esempio di reazione (che non chiede all’esame) per darci un’idea di cosa voglia dire ottenere un prodotto di partenza per una sintesi da un precursore naturale:

In questo caso il precursore naturale è la DIOSGENINA che è un precursore vegetale, che si ottiene dalle piante, costituita da 6 cicli in

1. Si scalda a 200°C con anidride acetica e si apre il nucleo PIRANICO e rimane un DIIDROFURANO e un avanzo del ciclo piranico.
2. Viene rotto il nucleo diidrofuranico con ANIDRIDE CROMICA, resta un residuo della parte che vogliamo eliminare che, fortunatamente, resta legato al nucleo di base tramite ad un legame ESTEREO.
3. Il legame estereo viene facilmente idrolizzato con soda. Questo porta ad avere un frammento PREGNANICO poiché presenta i 21 atomi di C, nello specifico otteniamo PREGNADIENOLONE (pregn- per la struttura pregnanica, -dien- per i due doppi legami, -ol- per l'ossidrile, -one per il carbonile).
4. Questo è un precursore della sintesi degli ormoni che si

Rifanno a TESTOSTERONE, ESTRONE ed ESTRADIOLO. Lo stesso frammento pregnanico può essere semplicemente trattato con altre reazioni per dare il PROGESTERONE, che a sua volta potrà essere utilizzato come intermedio. Quindi da un precursore naturale si possono ottenere gli intermedi che permettono poi la preparazione di tutti gli altri derivati.

SINTESI DI ESTRONE E ETINILESTRADIOLO- :

1. Si parte da un ANDROSTENOLONE ACETILATO SULL'OSSIDRILE 3, quindi, tramite IDROLISI con KOH, andiamo subito a togliere l'ESTERE ACETICO per ottenere il vero composto di partenza, ovvero il DEIDROEPIANDROSTERONE (DHEA). Questa molecola, oltre ad essere molto usata come integratore, è molto usata anche come PRECURSORE nella sintesi di altri steroidi. Tornando alla sintesi, ora dobbiamo riuscire a trasformare questa molecola, che è un ANDROSTANO (19 atomi di C) in ESTRONE, ovvero un ESTRANO (18 atomi di C); fondamentalmente, perciò, dobbiamo aromatizzare l'anello A.

edeliminare il metile in posizione 10 (è ciò che abbiamo visto che fa l’aromatasi). L’intermedio fondamentale è quello cheotterremo nel 4 step, ovvero un ANDROSTADIENDIONE, dal quale otterremo l’aromatizzazione e l’eliminazione del metile.

2. Nel secondo step l’OSSIDRILE del DHEA deve essere OSSIDATO a CARBONILE e per farlo utilizziamo ANIDRIDE CROMICA+(CrO , H ).3 NB: nel DHEA il doppio legame si trova fra in 5-6, ossidando il C legato all’OH a CARBONILE, il doppio legame,spontaneamente ISOMERIZZA e passa nelle posizioni 4-5; questo succede perché si viene a formare una strutturaCONIUGATA e quindi più stabile.In questo modo abbiamo ottenuto l’ANDROSTENDIONE.

3. L’androstendione viene BROMURATO con Br sull’ANELLO A, precisamente sulla posizione in α al carbonile.

4. Si agisce con una BASE che favorisce l’eliminazione dell’HBr, cioè la DEIDROBROMURAZIONE che porta alla

Formazione del doppio legame in posizione 1-2.
NB: probabilmente in questa reazione ci sarà del lavoro da fare per separare i possibili prodotti che si formano, poiché anche la posizione 16 è attivata nei confronti della bromurazione.
Abbiamo ottenuto l'intermedio fondamentale che è l'ANDROSTADIENDIONE.
5. Si effettua una protezione del CARBONILE con il GLICOLE ETILENICO a formare il CHETALE.
6. Adesso si fa una reazione molto "elegante", una delle tante reazioni tipiche che si fanno sugli steroidi, la quale utilizza LITIO, BIFENILE in TETRAIDROFURANO (THF). Il trattamento con Li in THF (il bifenile ha un'azione accessoria) AROMATIZZA il DIENONE con la CONTEMPORANEA eliminazione del METILE: +In soluzione il Litio, essendo riducente, perde 2 elettroni formando il Li+. Si pensa che questi due elettroni possano attaccare il ciclo DIENONICO in modo da formare un DIANIONE. Il dianione è sicuramente una molecola instabile e, anche se