Appunti Farmacologia medica

T

A U T

I LE .

Immaginiamo una sostanza che non si lega alle sieroproteine: non tuttte le sostanze si legano alle proteine plasmatche, ci sono d

elle % che indicano quanto le sostanze si legano a queste. Per una sostanza che non si lega bene (percentuale di legame intorno al

40%), la maggior parte del farmaco è libero, quindi passa, viene distribuito al tessuto, va nel fegato, viene trasformato ed el

iminato. La concentrazione plasmatiica nel tempo ha quindi un picco e poi scende velocemente nel tempo.

Se invece nel sangue la sostanza viene legata in alta % (es. 90%) alle proteine plasmatiche, solo poche molecole saranno libere e

quindi poco farmaco sarà distribuito e mi darà l’efffettto, poco sarà biotrasformato ed eliminato. La quota libera nel tempo è molt

o bassa rispeto al farmaco poco legato. Però, l’interazione farmaco proteina plasmatica è reversibile, quindi ad un certo punto si

stacca e verrà rilasciato. È vero che la quota di farmaco distribuita è più bassa, però è più costante nel tempo. È sempre lo stesso d

iscorso, prima parlavamo di assorbimento e ora di distribuzione.

Le proteine plasmatiiche fanno quindi da deposito. Le conseguenze dell’interazione tra farmaco e proteine plasmatche sono in

termini di intensità e durata dell’efffettto. Si parla dell’effettto deposito se un farmaco si lega con alta % alle proteine plasmatiich

e. Quindi questo legame può essere uno svantaggio o un vantaggio, a seconda della condizione patologica che devo controllare.

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è Il legame delle proteine plasmatiiche con il farmaco mi infuisce due punti fondamentali:

- Concentrazione, ovvero in t e ns

i t à d e ll ’

e ff e tt

o

- Du r

a t a d e l l ’e ff f e tt

t o → EFFETTO DEPOSITO (quando il farmaco lega molto bene le proteine plasmatiche).

Atttenzione! Quando si parla di legame alle proteine plasmatche del farmaco, ci si riferisce sempre e comunque a una

concentrazione del farmaco somministrata corrispondente alla dose terapeutca. Infattit, se cambio la dose, ovviamente cambia la

percentuale di farmaco che si lega.

Conseguenze del legame tra farmaci e proteine plasmatche:

Interazioni farmacologiche:

Se due farmaci competono per le stesse proteine (es. ho due farmaci che legano entrambi l’albumina), uno può aumentare la

concentrazione libera dell’altro che diventa più biodisponibile.

Questo perché si crea una competiizione e uno spiazzamento da parte del farmaco B nei confront di una quota del farmaco A che

lega l’albumina. Si crea una quota maggiore di farmaco A immediatamente disponibile.

E s e

mpio : diciamo che il farmaco A lega le proteine plasmatche al 90% (il 10% è la quota libera che mi dà l’efeto farmacologico). Se

il farmaco B arriva e spiazza il farmaco A aumentandone la quota libera di un ulteriore 10%, signifca che ho una nuova quota liber

a che è il 20% -> aumento enorme (il doppio) della concentrazione disponibile.

Questo fa sì che io possa andare incontro ad un EFFETTO TOSSICO.

Se però ho un farmaco legato al 40% e poi lo lega al 30%, allora la dose libera prima era 60%, ora è 70% -> in questo caso ho il

15% in più, non il doppio, quindi magari non avrò l’efffettto tossico.

S

e

cond o e

s e

mp i o : immaginiamo che un farmaco B spiazzi il farmaco A legando il 2% delle proteine plasmatche. Allora A legherà 9

4% di proteine invece che 96%. Se il farmaco B spiazza del 2% il farmaco A, io ho anziché 4 molecole libere, ne ho 6. Ma 6 è il 50% in

più di 4. E il 50% di farmaco è tantssimo, in molt casi vuol dire evento avverso, tossicità.

Se invece il farmaco lega il 50% e ne spiazzo il 2% non cambia molto. Ma se da 4 diventano 6 è invece diverso.

Quindi, l’interazione farmacologica a livello di legame di proteine plasmatche può dare event avversi quando il farmaco lega le

proteine plasmatiche in alte percentuali.

In termini di distribuzione, le proteine plasmatiche sono di derivazione epatiica, quindi un problema epatco si può tradurre in un p

roblema di distribuzione e quindi reazioni avverse. L’età è un fatttore importante perché la capacità di produrre le proteine p

lasmatiiche cambia dal neonato rispetto all’anziano, come cambia anche la capacità epatca. Il neonato viene trattato fa

rmacologicamente parlando con criteri diversi perché ha quantiità di proteine plasmatiche differentii e un sistema metabolizzante

ancora non adeguato.

Modifiche farmacocinetche:

Una riduzione della concentrazione delle proteine plasmatiche (malatie epatiiche o renali o invecchiamento) può causare

alterazioni nella farmacocinetca. 27

à

Alterazione della concentrazione di proteine plasmatche problemi di distribuzione

Può accadere ad esempio per:

- Patologie epatiche:

Se ho un problema a livello epatco, metabolizzo meno velocemente, quindi ho una permanenza maggiore del farmaco nel tempo.

Ma è importante anche il fato che in termini di distribuzione, essendo il fegato l’organo in cui avviene perlopiù la sintesi delle p

roteine plasmatche, allora se ho una situazione in cui: problema epatco -> defcit di biosintesi delle proteine plasmatiche -> prob

lema di distribuzione.

- Età

La capacità di produrre proteine plasmatche cambia dal neonato rispeto all’anziano e cambia anche la capacità di metabolizzare

tra neonato e anziano.

Nel neonato: le quantiità dell'albumina prodota sono minori rispettto all'adulto e la quota libera di alcuni farmaci può essere a

umentata, con il rischio però di efffettit indesiderat. Alla nascita l'α-1-glicoproteina è presente in concentrazioni basse, per poi r

aggiungere, intorno al primo anno di età, i normali livelli. Teoricamente i pazient più giovani presentano un maggior rischio di to

ssicità, specialmente quando vengono impiegat farmaci con alta affinità per le proteine.

Nell'anziano: una riduzione dei livelli di albumina ed un aumento dell'α-1-glicoproteina acida.

RIASSUNTO: CR = coefficiente di ripartiizione

Maggiore è il volume maggiore è il

tempo signifca che se il farmaco

deve raggiungere un V più grande ci

vorrà più tempo per equilibrare la

concentrazione plasmatica con

quella tiissutale.

METABOLISMO

Abbiamo concluso il discorso sulla distribuzione, ora passiamo al metabolismo. Cosa signifiica metabolismo? Qual è il suo si

gnificato in termini di viaggio del farmaco nel corpo? Cosa fanno gli enzimi metabolici? Come cambia un farmaco dopo il m

etabolismo? 28

Come prima informazione di base partamo dal f

ato che la quota maggiore degli enzimi m

etabolizzant si trova nel fegato, per cui i l feg a t o è l

’

o

r

g an o d

e p u t a t o a l m e t ab oli s

mo

.

Gli enzimi che intervengono nel metabolismo

sono present in moltii tessut e tantiissimi enzimi

sono presentii anche in altre cellule, ma la più alta

concentrazione si vede a livello del fegato.

La loro localizzazione è per lo più di origine

mitocondriale e sopratttuto del

retiicolo endoplasmatco degli e

patocit, per questo si chiamano enzimi

microsomiali.

G

li e nz i m i m i c r o s om i a l i sono enzimi epatci

metabolizzant. Questi enzimi metabolizzano i f

armaci e le sostanze esogene, ma anche le s

ostanze endogene e altre sostanze che

assumiamo per vari motvi.

Quest enzimi sono:

- Enzimi microsomiali epatci → sono la grande

maggioranza e sono responsabili di specifche r

eazioni cellulari: ossidazione e coniugazioni.

- Enzimi microsomiali extraepatci → a

localizzazione anche cerebrale, intestiinale e in

altri distrettit.

- Enzimi epatci non microsomiali → riguardano un a

ltro pannello di reazioni: acetlazione,

solfatazione, idrolisi e via dicendo.

Quindi consideriamo che ol

t r

e al f e g a t o

, a n c

h e al t r

i o

r

g an i

e te ssu t so n o d e pu t a t al m e t abo

li s

m o

, sopratttuttto

presentano una certa quota di enzimi metabolizzant quegli

stessi tessut che sono deputati anche all’assorbimento, q

uindi l’intestno, i polmoni, il derma.

Sono presenti altri enzimi

della biotrasformazione in struttture già coinvolte in assorbimento ed escrezione: polmone, cute, mucosa gastrica, reni, fora

intestnale, e le COX che sono extraepatiici. Vediamo anche che sicuramente il f e g a t o è

responsabile del metabolismo, ma in parte è

a n c

h e r

e s

ponsab il e d e l l ’

e l i m i n

a z

i o ne , perché

alcuni farmaci possono essere riversat nella bile e

quindi essere eliminati atraverso le feci, quindi ol

tre alla via classica renale abbiamo anche la via bi

liare.

La bile è un liquido di produzione epatica che

favorisce l’azione digestiiva dei succhi gastrici e

media l’escrezione di sostanze atraverso le feci.

Questo accade generalmente per xenobiotci,

ovvero molecole di grosso peso molecolare che

sono assunte per lo più per via orale o retale, c

ioè la via che va incontro all’estrazione p

resistemica. Quindi i f a r

ma c

i c

h e v

e n g on o a

ssun ti p e r v

ia o

r

a l e o re tt

a l e (e che quindi p

rendono la quota che prende la via presistemica)

p osson

o anda re i n c

on t r

o a e s

c

re zi on e b

ilia

re . 29

Questo perché la quota che, dopo sommininstrazione retale o orale, viene già assorbita a livello gastrico e che comunque arriva a

livello del fegato, viene metabolizzata. Quando questi farmaci sono molt idrofili e di grande peso molecolare succede che ve

ngono riversati atraverso la bile; atttraverso la bile passano nell’intestno e poi vengono eliminati atraverso le feci.

Perché questo circolo intraepatco è così importante dal punto di vista farmacologico? Perché, sopratuto le molecole che ve

ngono glicuronilate a livello epatco, nell’intestno possono subire il processo inverso, grazie a degli enzimi che fanno parte della

flora baterica intestnale. Tali enzimi rimuovono il gruppo coniugato, che è stato aggiunto inizialmente nel fegato e quindi la m o

l ec ola si r

i t r

o

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a ad e s

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di fi i c

a t a e in q u an t o t al e v

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e l l o pl asma t c

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eg u e n te p r

o

l un

g am e n t o d e lla p e r

m an e nz a d e l f a r

ma c

o in c

i rc olo e quindi con prolungamento dell’efeto farmaco