Appunti completi II semestre Farmacologia

SECONDA CLASSE

Sono i bloccanti → agiscono sulla genesi dell’impulso, sul nodo SA bloccando recettori →hanno effetto

β β

cronotropo negativo.

TERZA CLASSE

Agiscono sui canali K determinando allungamento del periodo di ripolarizzazione con potenziale rischio

di afterdepolarization, tendenzialmente questi canali prolungando al ripolarizzazione possono controllare

il tessuto per quanto riguarda presenza focolai ectopici → amiodarone è uno dei farmaci più usati per il

trattamento di fibrillazione atriale. Altri farmaci sono ibutilide, dofetilide, sotalolo, bretilio,

dronedarone.

QUARTA CLASSE

Comprende verapamil e diltiazem → sono Ca antagonisti e sono farmaci che agiscono su canali Ca a

livello cardiaco nel nodo SA → ritardano PDA.

QUINTA CLASSE

Raggruppa nuove molecole come ibradamina → bloccante canali HCN.

FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI

Vengono utilizzati per malattie autoimmuni e per evitare il rigetto nei trapianti → alle fine l’organo rigetterà, soprattutto per il rene, mentre il fegato è

più tollerante.

Esistono numerosi approcci farmacologici, spesso complementari, per determinare immunosoppressione. Ciò che voglio sopprimere è la capacità del

sistema immunitario di riconoscere il trapianto. Il riconoscimento avviene grazie alla presentazione dell’antigene, cioè il trapianto, alle cellule T che si

attiveranno, prolifereranno, ricorderanno ed elimineranno il trapianto, nel senso che lo danneggeranno nel tentativo di eliminarlo. Bisogna impedire la

presentazione, ma soprattutto impedire alle cellule T di rispondere.

Ho 8 meccanismi d’azione:

1. inibizione dell’espressione genica per modulare l’infiammazione

2. deplezione delle popolazioni linfocitarie con agenti citotossici

3. inibizione del signaling dei linfociti per bloccare la loro attivazione ed espansione

4. neutralizzazione di citochine e dei loro recettori essenziali per mediare la risposta immune

5. deplezione di specifiche cellule immuni

6. blocco della costimolazione per indurre anergia

7. blocco dell’adesione cellulare per prevenire migrazione e homing di cellule infiammatorie

8. inibizione dell’immunità innata inclusa l’attivazione del complemento

TIPOLOGIE DI RIGETTO

Ci sono tre tipologie di rigetto:

- iperacuto: minuti/ore → no matching, succede se per esempio si hanno gruppi sanguigni diversi

- acuto: settimane/mesi → si lavora su questo coi farmaci, può essere via T cells o via Ab

- cronico: mesi/ anni →legato ai T linfociti, non si può fare nulla: risposta immune che non si è riusciti a bloccare

INIBITORI DEL SIGNALING DEI LINFOCITI

Vado ad inibire il signaling dei linfociti per bloccare l’attivazione ed espansione → uso ciclosporina e tacrolimus.

Il signaling è mediato da NFAt → si tratta di un fattore di trascrizione iperfosforilato, l'iperfosori l'azione determina la ritenzione nel citoplasma. Quando

arriva lo stimolo appropriato abbiamo attivazione della fosfolipasi C che produce IP3 e DAG, IP3 apre gli store di Ca nei linfociti, Ca attiva

γ

calcineurina che è una fosfatasi Ca- calmodulina dipendente che va a defosforilare NFAt → NFAt entra nel nucleo e regola la trascrizione di pp chiave

come IL2 che è fattore di crescita di T linfociti, IL2 si lega con meccanismo autocrino al recettore ad alta affinità per IL2, viene infatti modificata nel

recettore una catena che fa diventare il recettore ad alta affinità → basta poco IL2 e abbiamo attivazione ed espansione.

I due farmaci interferiscono con il meccanismo di NFAt → quando entrano nella cellule (molecole molto liposolubili) si legano a ciclofillina che

riconosce calcineurina che viene inglobata e non riconosce più NFAt.

I farmaci interferiscono con il signaling → quando ho IL2 e IL2r ad alta affinità ho attivazione di mTOR che è un regolatore della sintesi proteica.

Inibitori di mTOR sono sirolimus ed everolimus.

Posso agire in serie somministrando sirolimus e tacrolimus → in questo modo agisco a due livelli impedendo che il linfocita si attivi. Gli inibitori di

mTOR, tra i diversi meccanismi, bloccano gli effetti proliferativi della IL-2.

INIBIZIONE DELL’ESPRESSIONE GENICA

Vengono utilizzati i corticosteroidi, sono somministrati subito dopo il trapianto → somministro sempre, sirolimus ed everolimus si aggiungono dopo se il

trapianto non va molto bene.

Un meccanismo di azione dei glucocorticoidi prevede la proteina RCAN 11: calcineurina che deve essere attivata da Ca-calmodulina, RCAN 11 si lega

alla calcineurina quando già attivata e la inibisce, l’espressione di RCAN 11 è regolata dai glucocorticoidi.

DEPLEZIONE DELLA POPOLAZIONI LINFOCITARIE CON AGENTI CITOTOSSICI

Vengono usati antimetaboliti → interferiscono con la proliferazione cellulare dei T linfociti. Gli antimetaboliti a disposizione sono azatioprina,

metotrexato e micofenolato.

Azatioprina è un analogo purinico, dà fenomeni legati a polimorfismi genetici, può essere attivata da HGPRT a metabolita attivo o venire degradata da

TPMT. La DNA polimerasi riconosce questi analoghi e li utilizza per il DNA, ma il DNA con questi derivati solfonati non è più in grado di replicarsi →

le cellule vanno in apoptosi.

Il metotrexato si lega ed inibisce la diidrofolato reduttasi →interferenza coi meccanismi epigenetici.

Il farmaco più utilizzato per i trapianti è il micofenolato. Normalmente per le purine abbiamo mecansimisia di neosintesi e di di rescue → partendo da

metabolita risintetitzzo un nucleotide. I T linfociti non possiedono un sistema di rescue → sintetizzano sempre questi nt usano la via principale che

prevede azione di inosina monofosfato deidrogenasi che è inibita da micofenolato → mentre tutte le altre cellule hanno un meccanismo di salvataggio

qua abbiamo meccanismo molto forte di inibizione → anche se blocco un po’ in altre cellule non succede nulla perché hanno il meccanismo di rescue. Se

si blocca IMP non sintetizzano più purine e diventano incapaci di replicare il DNA, quindi non proliferano.

Nella profilassi per i trapianti si parte il giorno del trapianto con tacrolimus e micofenolato → farmaci normalmente associati.

La leflunomide è un inibitore enzimatico che impedisce la formazione di UMP→ non si forma RNA.

La ciclofosfamide è molto usata nel trattamento di tumori → crea addotti sul DNA che causano morte per apoptosi della cellula → popolazioni di

linfociti proliferano molto più di altri.

PROFILASSI

Nel trapianto usiamo tacrolimus o ciclosporina come farmi di prima linea che associamo al micofenolato, usiamo anche moAb → basiliximab

(chimerico) che è anti IL2 e viene somministrato il giorno prima dell’intervento, gg intervento e gg dopo. Nonostante tutti i farmaci somministrati un po’

di IL2 viene comunque prodotta e viene bloccata da basiliximab. I corticosteroidi sono sempre presenti, poi si va a vedere se bisogna introdurre

sirolimus per rafforzare l’inibizione mTOR → nella settimana post trapianto osservo cosa succede.

Tacrolimus ha cambiato la storia del trapianto. Esiste una correlazione inversa tra la concentrazione a valle del tacrolimus e la probabilità di eventi quali

rigetto o nefrotossicità. Al crescere della concentrazione diminuisce la probabilità di rigetto, ma cresce la probabilità di nefrotossicità. Tacrolimus è un

NTID → è un farmaco con ridotto indice terapeutico: la distanza tra la curva di terapia e di tossicità è ristretta → se sbaglio poco vado o in tossicità o in

inefficacia.

Va misurata la concentrazione plasmatica di farmaci → si fa monitoraggio terapautico del farmaco. Si è cercato di capire se la track concentration può

indicare la risposta terapeutica→ se ho grande variabilità di track concentration ho risposta non corretta, se la variabilità è concentrata le cose vanno

bene.

NEUTRALIZZAZIONE DI CITOCHINE E RECETTORI

La risposta immune è governata dalla produzione di citochine → la neutralizzazione di citochine o recettori è importante per modulare la risposta

immune, si fa tanto per malattie autoimmuni.

TNFα è fondamentale in psoriasi, morbo di chron e artrite reumatoide → infliximab è un moAb anti TNFα. TNFα nell’artrite reumatoide ha anche

effetti sulle cellule endoteliali e sulla reattività dell’endotelio. Ci sono due tipologie diverse di anti TNFα:

- moAb → infliximab

- pp di fusione → etanercept: pp con Fc umano di IgG1 che viene meglio riconosciuto dal complemento e l’Fc umano allunga l’emivita perché

viene ripescato a livello endoteliale. E’ formato da recettore di TNFα e Fc di IgG1 umano, si tratta di un recettore solubile = recettore decoy

Si tratta di farmaci che sono sul mercato da tanto tempo → i brevetti sono scaduti quindi vengono fatti biosimilari ovvero molecole simili ma non

identiche perché fatte in organismi viventi. I farmaci biosimilari hanno alle spalle sperimentazione clinica e studi su volontari sani e malati. Costano

anche di meno, in europa si è più avanti che negli US. Stanno nascendo anche biobetter → nascono da una molecola e sono meglio di questa. Il primo

biobetter deriva da infliximab che normalmente viene somministrato per via endovenosa, il biobetter ha un’altra via di somministrazione ed è meno

immunogenico di infliximab.

Il tocilizumab non agisce tanto sulla citochina ma sul recettore → blocca il recettore per IL6 che è la citochina maggiormente presente nei processi

infiammatori, è la citochina al centro della tempesta di citochine nel covid. La sperimentazione non ha dimostrato grande efficacia di questo farmaco

nel covid, funziona bene per forme autoimmuni.

Farmaci anti IL1 sono:

- anakinra → tra i primi anti citochine generati → antagonizza IL1β

- canakinumab → moAb umano

- rilonacept → pp di fusione che sequestra IL1β, IL1α e una molecola endogena che modula l'attività del recettore

Ci sono altri nuovi moAb diretti contro citochine specifiche come ad esempio moAb anti IL23 come ustekinumab, IL23 è fondamentale nella psoriasi.

DIMINUZIONE DI CELLULE IMMUNI SPECIFICHE

L’obiettivo è eliminare le cellule che sono responsabili di aggressione ai tessuti endogeni, la deplezione di queste cellule è una strategia che viene

maggiormente utilizzata per le malattie autoimmuni → posso usare moAb o poliAb.

I poliAb sono usati per i trapianti → si tratta di Ab ottenuti iniettando il coniglio con timo umano → coniglio fa Ab contro le cellule timiche, poi faccio

purificazione alla fine ho sieri che riconoscono tanti Ag immunitari. Ho un effetto grossolano ma con grande immunosoppressione.

OKT3 è stato l’unico moAb murico utilizz