Farmacologia Appunti Clinica Medica

FARMACOLOGIA DEL SNA

Si basa sull’azione dei neurotrasmettitori e dei loro effetti sui recettori.

Si può agire a diversi livelli:

 Interferire con la sintesi del neurotrasmettitore, col suo immagazzinamento o la sua

liberazione

 Meccanismi di spegnimento del segnale (rimozione del trasmettitore dallo spazio sinaptico,

per esempio mediante degli enzimi che degradano il recettore. La stimolazione della cellula

deve essere rapida e limitata nel tempo per avere un buon controllo dell’intensità dello

stimolo, così la cellula può essere stimolata di nuovo)

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Sistema COLINERGICO ACETILCOLINA

È il neurotrasmettitore caratteristico del sistema parasimpatico. Si trova nella sinapsi tra il neurone

postgangliare e l’organo effettore, nei gangli di simpatico e parasimpatico, a livello della midollare

del surrene, a livello della placca motrice (sistema somatico) e in diversi circuiti del SNC.

Per questo, se si agisce sull’acetilcolina, si hanno effetti su tutti i suddetti distretti in cui essa è

presente.

L’attivazione del parasimpatico a livello periferico comporta:

 Miosi

 Stimolazione della secrezione esocrina

 Bradicardia

 Vasodilatazione

 Contrazione della muscolatura liscia

 Rilascio di adrenalina dalla midollare del surrene

L’acetilcolina è contenuta in vescicole che vengono rilasciate in seguito a stimolazione, poi si lega

al recettore e viene degradata dalle acetilcolinesterasi nello spazio sinaptico. Si può quindi:

 Inibire sintesi, immagazzinamento o liberazione

 Agire sui recettori

 Agire sulle colinesterasi

Per quanto riguarda la sintesi e l’immagazzinamento esistono dei farmaci, ma non vengono usati

in terapia perché hanno troppi effetti collaterali.

INIBITORI DELLE COLINESTERASI

Le acetilcolinesterasi sono situate nello spazio sinaptico; se vengono inibite, l’acetilcolina vi rimane

più a lungo e può stimolare maggiormente la cellula.

Gli inibitori sono agonisti indiretti REVERSIBILI (usati in terapia) o IRREVERSIBILI (hanno azione

drastica, quindi non sono farmaci ma sostanze tossiche).

REVERSIBILI. Sono stimolatori del parasimpatico e hanno effetti molto ampi:

 Stimolazione di tutti i recettori muscarinici

 Stimolazione dei recettori nicotinici

 Effetti a livello del SNC

 Miosi e costrizione del muscolo ciliare (aumento della fuoriuscita di umore acqueo)

 Contrazione gastrica e aumento della secrezione gastrica

 Aumento della motilità intestinale

Vengono usati:

 Per trattare il glaucoma

 Per l’aumento della motilità intestinale e della vescica

 Per l’aumento della contrazione muscolare nella miastenia grave

 Nel trattamento dell’Alzheimer (malattia degenerativa a carico dei neuroni colinergici, in cui

viene meno l’acetilcolina), ma ha efficacia modesta. Potenzia i neuroni colinergici rimasti,

perciò funziona solo nelle fasi iniziali della malattia.

Superano la BEE.

Ex: RIVASTIGMINA

IRREVERSIBILI. Sono sostanze tossiche usate come insetticidi, antiparassitari o gas nervini

(ex: Sarin).

Stabiliscono un legame molto duraturo con l’enzima. Sono altamente liposolubili, quindi si

accumulano nel tessuto adiposo.

L’intossicazione da organofosforici (solitamente utilizzati in quantità minime, ma dei quali è

pericoloso l’accumulo) provoca diarrea, vomito, vertigini, broncocostrizione, ipotensione,

scialorrea, bradicardia, miosi, lacrimazione, incontinenza urinaria, confusione e paralisi

(manifestazioni di un’eccessiva attività colinergica).

AGONISTI DEL RECETTORE NICOTINICO

La nicotina è un agonista che agisce sia a livello centrale che periferico.

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A basse concentrazioni analgesia

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Ad alte concentrazioni vomito, tremore, stimolazione del centro del respiro

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Ad altissime concentrazioni può provocare morte.

A livello gangliare (periferico) agisce sia sul simpatico che sul parasimpatico. Sugli apparati

gastrointestinale e urinario prevalgono gli effetti parasimpatici (nausea, vomito, diarrea…); sul

sistema cardiovascolare prevalgono gli effetti simpatici (ipertensione, tachicardia…). A livello

della giunzione neuromuscolare può provocare paralisi da depolarizzazione (il recettore viene

desensibilizzato, perché è occupato e la cellula non può essere stimolata nuovamente).

Usi:

 Disassuefazione dal fumo (cerotti a rilascio controllato e chewing-gum)

 Terapia della demenza da Alzheimer

ALCALOIDI NATURALI

Pilocarpina --> recettori muscarinici

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Muscarina (amanita muscaria) recettori muscarinici

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Arecolina recettori muscarinici e nicotinici

In terapia viene utilizzata solo la PILOCARPINA:

 Trattamento di xerostomia (secchezza delle fauci) da irradiazione di tumori della testa e del

collo

 Collirio per glaucoma

 Stimolazione della produzione di sudore

 In associazione ad un midriatico per rompere l’aderenza tra iride e cristallino

La muscarina provoca avvelenamento (iperstimolazione dei recettori muscarinici). Il suo antidoto è

l’atropina. Tra i sintomi troviamo nausea, vomito, salivazione, dolori addominali, bradicardia,

broncospasmo...

ANTAGONISTI MUSCARINICI

Tra quelli naturali troviamo la SCOPOLAMINA (antiemetico, inibisce la motilità del tratto

gastroenterico) e l’ATROPINA. Sono liposolubili e passano la BEE. Hanno in comune l’acido

tropico, usato come base per molecole sintetiche attive sui recettori muscarinici.

La scopolamina ha effetti sedativi.

A dosi terapeutiche può portare amnesia, sonnolenza e depressione del SNC. L’euforia porta ad

una propensione all’abuso.

Viene usata nel trattamento e nella prevenzione dei disturbi vestibolari.

Alcuni tessuti sono più sensibili all’atropina (ghiandole salivari, bronchiali, sudoripare) e altri meno

(cellule parietali secernenti dello stomaco).

L’atropina ha effetto dose-dipendente.

I frutti dell’Atropa Belladonna sono anche detti “frutti della pazzia” (in passato erano usati come

cosmetici).

Viene utilizzata nei colliri per dilatare la pupilla.

A basse dosi si ha un’iniziale stimolazione del centro del vago, che provoca bradicardia seguita da

tachicardia. A dosi maggiori provoca irritabilità, allucinazioni ed eccitazione. A dosi ancora maggiori

può portare convulsioni e coma.

Effetti collaterali dell’atropina:

 Blocco della secrezione salivare con secchezza delle fauci

 Soppressione della sudorazione termoregolatrice

 Blanda inibizione della secrezione di HCl a livello gastroenterico, con rilasciamento della

muscolatura liscia e riduzione di tono e motilità (stipsi)

 Rilascio della muscolatura liscia di ureteri e vescica, con rallentamento dello svuotamento

(ritenzione urinaria).

Questi effetti collaterali si manifestano in tutti i farmaci con azione anticolinergica; sono infatti detti

“effetti atropino-simili”.

I FARMACI ATROPINO-SIMILI (bloccanti dei recettori muscarinici) si dividono in due categorie:

quelli che passano la BEE (AMMINE TERZIARIE) e quelli che non la passano (AMMINE

QUATERNARIE).

AMMINE TERZIARIE

Sono usate per il trattamento del morbo di Parkinson (dato che c’è uno squilibrio tra segnali

inibitori e stimolatori viene somministrato un antagonista colinergico) e dell’incontinenza urinaria

(vengono usate l’ossibutinina e la tolterodina ma hanno molti effetti collaterali, tra cui la secchezza

delle fauci e la possibile interferenza con le funzioni cognitive di base).

AMMINE QUATERNARIE

Sono usate come antispastici e per il rilasciamento del muscolo bronchiale.

Controindicazioni degli antimuscarinici:

 Glaucoma (perché provocano ritenzione di umore acqueo)

 Ipertrofia prostatica (difficoltà meccanica alla minzione)

CURARICI

Sono antagonisti colinergici. Bloccano il recettore nicotinico della giunzione neuromuscolare.

Vengono usati in anestesia per ottenere paralisi muscolare, oppure durante un’intubazione per

ottenere rilascio muscolare.

Spesso i curarici provocano rilascio di istamina.

La loro tossicità si manifesta con ipertermia maligna, perché provocano un aumento di calcio nelle

cellule muscolari. Ciò è contrastabile con la somministrazione di dantrolene (miorilassante, usato

anche per le contratture muscolari), che previene il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico.

I curarici si dividono in due gruppi con azione opposta: depolarizzanti e non depolarizzanti.

NON DEPOLARIZZANTI

Sono antagonisti recettoriali che occupano il recettore nicotinico sulla giunzione neuromuscolare.

Gli antagonisti competitivi sono detti PACHICURARI.

Per interrompere l’azione di un curarico bisogna aumentare la concentrazione di Ach nello spazio

intersinaptico, somministrando neostigmina (un inibitore delle acetilcolinesterasi).

Possono essere di lunga, intermedia o breve durata. L’effetto compare dopo 2-6 minuti. La paralisi

comincia dai muscoli mimici, poi a quelli di braccia e gambe, agli intercostali e per ultimo al

diaframma. Il recupero avviene in senso inverso.

DEPOLARIZZANTI

Sono agonisti; vengono detti LEPTOCURARI.

Un esempio è la succinilcolina: essa si lega al recettore nicotinico provocando l’apertura del

canale, quindi la cellula muscolare si contrae. Dato che poi ci mette molto tempo a staccarsi dal

recettore (quindi lo tiene occupato), la cellula poi si rilassa ma non può venire stimolata

nuovamente finchè la succinilcolina non si stacca; per questo processo è necessario qualche

minuto. Ciò provoca la “paralisi flaccida”. La succinilcolina ha un effetto breve ma entra

rapidamente in azione (viene dunque usata per l’intubazione ma non per un intervento).

TRASMISSIONE NORADRENERGICA

L’adrenalina ha un’azione broncodilatatrice più potente della noradrenalina.

I SIMPATICO-MIMETICI INDIRETTI sono usati come farmaci d’abuso per via delle loro proprietà

anoressizzanti e psicostimolanti.

Ex: amfetamina, efedrina (è il precursore di droghe sintetiche come l’MDMA; è classificata tra le

sostanze dopanti), Ritalin® (usato negli USA per il deficit di attenzione nei bambini).

Hanno molti effetti collaterali, tra cui allucinazioni, tic, movimenti stereotipi, psicosi…

La cocaina inibisce la ricaptazione della noradrenalina (aumenta quindi la sua concentrazione

nello spazio sinaptico) e provoca midriasi, tachicardia, bronco dilatazione, sudorazione,

ipertensione…

Anche gli antidepressivi triciclici inibiscono la ricaptazione, con meccanismo d’azione ed effetti

collaterali quasi uguali alla cocaina.

Le MONOAMINOOSSIDASI (sono inibite dagli antidepressivi) e le

CATECOLOSSIMETILTRANSFERASI spen