Farmacologia Appunti Clinica Medica

Appunti farmacologia II anno

05-10-2017

Antiaggreganti piastrinici

Intervengono sull’aggregazione piastrinica. Vengono usati nella prevenzione di trombi arteriosi in pazienti a rischio. Vi sono varie categorie di questi farmaci. Le piastrine viaggiano in forma inattiva nel sangue, dunque esso non si può aggregare. È fondamentale che rimanga così per evitare la formazione di trombi. Per fare questo le cellule endoteliali producono la prostaglandina, che si lega ai recettori delle piastrine (che in tal modo rimangono in forma inattiva). Aumenta inoltre il livello cellulare di cAMP che inibisce la degranulazione della piastrina, impedendo così l’attivazione di altre piastrine. Quando invece viene ricevuto il segnale di doversi attivare comincia un meccanismo a cascata: la piastrina ne richiama altre per formare il tappo. Quando c’è una lesione di un vaso, le fibre collagene vengono esposte e attivano le piastrine. Il legame con collagene, trombina e trombossano provoca la cascata dell’acido arachidonico, per cui la piastrina produce altro trombossano che attiva le piastrine circostanti. Le glicoproteine IIb e IIIa permettono la stabilizzazione del tappo piastrinico.

Categorie di farmaci antiaggreganti

• Inibizione della via del trombossano (ne inibiscono la sintesi o il recettore)
• Aumento di cAMP (inibizione della degranulazione)
• Aumento dei recettori per l’ADP
• Inibizione dei recettori per IIb e IIIa

Acido acetilsalicilico

È un inibitore irreversibile della COX. Blocco della sintesi di trombossano piastrinico (la piastrina non ne produce più per tutta la sua vita). Blocco della sintesi della prostaglandina endoteliale sulle cellule endoteliali l’effetto dell’ASA è transitorio (12-18h), quindi l’effetto antiaggregante è più potente perché le cellule riprendono a produrre prostaglandine (che hanno effetto antiaggregante). Per l’effetto antiaggregante sono sufficienti 100mg/die, alcune volte 300mg a giorni alterni. Non si sa quale dei due dosaggi sia meno gastrolesivo. Riduce del 20% il rischio di ictus ischemico, ma l’attività antiaggregante si riduce nel tempo. Il Cardioaspirin® 100 ha un rivestimento gastroprotettivo. ONNUA ASA + esomeprazolo (inibitore della pompa protonica), ASCRIPTIN® ASA già coniugato con gastroprotettori, ASA + clopidogrel se somministrati in associazione l’efficacia aumenta.

Altri farmaci antiaggreganti

• Sulfinpirazone: Inibitore reversibile della COX. Somministrare 4 volte/die.
• Trifusal: Aumenta i livelli cellulari di cAMP; è anche un inibitore irreversibile della COX.
• Trapidil: Inibitore diretto della sintesi di trombossano. È anche un vasodilatatore arterioso e venoso. Ha un’emivita breve e molti effetti collaterali (ipotensione, tachicardia riflessa…)
• Picotamide: Inibitore della sintesi del trombossano (antagonista dei recettori). Ha anche effetto fibrinolitico (aiuta la dissoluzione del coagulo).
• Tra i farmaci che aumentano il livello di cAMP troviamo anche la prostaciclina e analoghi di sintesi. Hanno molti effetti collaterali (tra cui aumento delle secrezioni gastriche e intestinali, ritenzione idrica, diarrea, aborto…); sono molto cari e possono essere somministrati solo endovena. Per tutti questi motivi sono poco utilizzati.

Farmaci che bloccano i recettori purinergici (per l’ADP)

• Ticlopidina: Riduce la viscosità ematica e ha un’azione vasodilatatrice. Ha un’emivita molto lunga. Provoca in 1 paziente su 5 una reazione allergica; può provocare anche neutropenia e trombocitopenia. È usato solo come alternativa all’ASA.
• Clopidogrel (Plavix®): È un derivato della ticlopidina, molto efficace. Viene somministrato in forma di profarmaco. Viene assorbito per via intestinale ed è attivato dal CYP2C19, di cui esistono diverse isoforme, alcune delle quali inefficaci (che quindi non attivano il farmaco). Sono conosciute soprattutto le isoforme star2 e star3; la 3 è molto rara, mentre la 2 è largamente diffusa. Se un soggetto è omozigote per la 2 o eterozigote 2 e 3 sarà uno scarso metabolizzatore, dunque gli saranno somministrati 600mg come dose di carico e 150mg di mantenimento. Se un paziente ha l’isoforma star1, cioè è un metabolizzatore normale, gli vengono somministrati 300mg come dose di carico e 75mg di mantenimento. Negli USA viene effettuato un test genetico per conoscere l’isoforma del paziente, in Italia si va per tentativi.
• Duoplavin®: Associazione di clopidogrel + ASA. L’omeprazolo inibisce il CYP2C19, quindi riduce l’efficacia antiaggregante del clopidogrel.
• Prasugrel: Appartiene alla stessa famiglia e ha lo stesso meccanismo d’azione del clopidogrel. È più efficace rispetto al clopidogrel ma ha provocato, più frequentemente del clopidogrel, gravi emorragie anche fatali.
• Ticagrelor (Brilique®): È un inibitore del recettore per l’ADP, ma non è un profarmaco (è un vantaggio perché limita la variabilità della risposta).

Farmaci inibitori delle glicoproteine IIb e IIIa

• Abciximab: è un anticorpo monoclonale. Ha come limitazioni il fatto di essere molto caro e di essere somministrabile solo endovena. Si somministra nelle 24-48h successive a pazienti che hanno subito interventi al cuore, poi si sostituisce con altri farmaci.
• Eptifibatide e Tirofiban: Sono meno costosi ma hanno solo 3-4h di emivita, quindi non sono una prima scelta.

Anticoagulanti

Sono usati in prevenzione, agiscono nel processo di coagulazione. A differenza degli antiaggreganti, che agiscono sulle cellule (piastrine), essi agiscono su un fattore biochimico (componente solubile) della cascata della coagulazione. Vi sono due diverse vie di attivazione della cascata coagulativa, che convergono entrambe alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina; in questo processo sono fondamentali gli ioni calcio. Ex: EDTA è un anticoagulante perché è un chelante del calcio (solo in vitro, non può essere usato in vivo), cioè sottrae il calcio alla cascata coagulativa. In vivo si usano invece due categorie di anticoagulanti, diverse per meccanismo d’azione:

• Inibitori dei fattori della coagulazione già presenti nel sangue (inibenti la trombina)
• Inibitori della vitamina K

Inibitori dei fattori della coagulazione

Il capostipite di questi farmaci è l’eparina, un polimero naturale (due unità disaccaridiche ripetute 8-15 volte) presente nel fegato, nei polmoni, nella mucosa dell’intestino tenue e nei mastociti. La lunghezza dell’eparina non frazionata è variabile (molecole uguali per composizione ma differenti nella lunghezza). Il gruppo SO3- permette il legame con l’antitrombina, che è un enzima che degrada la trombina (la trombina converte il fibrinogeno in fibrina). L’antitrombina degrada il fattore Xa (leggasi 10 attivato) e la trombina; l’eparina avvolge questo complesso e fa sì che l’antitrombina lavori più velocemente (poiché ne potenzia l’attività). L’eparina è una grande molecola carica. Non viene assorbita per os, quindi viene somministrata per via endovenosa (4h, perché viene rapidamente degradata) o sottocutanea (dove ha un’azione più lenta e dunque un effetto prolungato di circa 12h). Non si inietta intramuscolo perché provoca ematomi. Le eparinasi tagliano a caso pezzi della molecola di eparina, quindi la sua azione è imprevedibile. Non passa nel sangue né nel latte materno.

• Effetti collaterali:
  • Aumento del rischio di emorragie (dose dipendente, dipende dal meccanismo d’azione. Controllare che il paziente non presenti fattori di rischio!)
  • Piastrinopenia (di natura autoimmune)
  • Reazioni allergiche
  • Osteoporosi (se utilizzo protratto)
  • Perdita di capelli (rara e reversibile)

L’eparina è sequestrata dalle cellule endoteliali (cioè vi si lega).

Eparine a basso peso molecolare

Sono tagliate tutte alla stessa lunghezza, perciò è possibile prevederne l’effetto. Hanno un’emivita più lunga. Non riescono ad avvolgere il complesso, quindi attivano esclusivamente l’antitrombina nei confronti del fattore Xa.

Fondaparinux

È un pentasaccaride. Si lega al sito attivo dell’antitrombina. È una molecola più piccola dell’eparina ed è più prevedibile. Deve essere somministrata per via parenterale.

Dabigatran

È un nuovo anticoagulante orale, usato come valida alternativa al warfarin. Funziona come l’eparina, cioè agisce su fattori già presenti nel sangue. È un inibitore diretto della trombina. Viene somministrato come profarmaco, dunque è soggetto alla variabilità dell’attivazione.

Pradaxa®

Richiede un monitoraggio periodico (in passato si pensava che non fosse necessario). Misurando l’INR tuttavia non si ha una valutazione quantitativa attendibile del suo effetto.

Rivaroxaban

È un anticoagulante orale. È un inibitore del fattore Xa, indicato nel trattamento dell’embolia polmonare.

Edoxaban

Efficace e più sicuro dei precedenti, perché ha un ridotto rischio di emorragia. Usato nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica e nel trattamento di trombosi recidiva.

Inibitori della sintesi dei fattori della coagulazione

Agiscono nel fegato. Per la sintesi è fondamentale la vitamina K (cofattore). Dato che l’organismo non è in grado di sintetizzarla, essa viene assunta con l’alimentazione dalla flora batterica intestinale, oppure viene assunta come farmaco (sintetizzata chimicamente). NON è un farmaco anticoagulante, perché è un fattore procoagulante. Normalmente non si necessita di somministrazione di vitamina K, ma viene utilizzata come antidoto per i cumarinici. Essi infatti le impediscono di intervenire nella sintesi dei fattori della coagulazione. L’effetto terapeutico dei cumarinici è visibile solo dopo 3h. Passano la placenta, dunque non sono indicati in gravidanza.

Warfarin

Per ottenerne l’effetto pieno sono necessari 3 giorni (perché sono ancora presenti i fattori della coagulazione prodotti in precedenza; solo una volta che quelli sono esauriti si ottiene il pieno effetto). È altamente liposolubile; viene somministrato per os. Ha un alto legame con le proteine plasmatiche. Ha un’emivita di 35h. Viene eliminato inattivo per via renale e fecale. In urgenza vengono somministrati eparina + warfarin in modo da garantire subito l’effetto anticoagulante, poi si riduce l’eparina man mano che il warfarin comincia a fare effetto. Si comincia con una dose di attacco. La dose di mantenimento è stabilita in base all’INR. L’effetto infatti può subire molte influenze (alimentazione, disturbi intestinali, metabolismo…); viene metabolizzato in due forme differenti, a seconda del citocromo del paziente: R-warfarin (meno potente) e S-warfarin (cinque volte più potente).

• Effetti collaterali:
  • Emorragie da iperdosaggio
  • Teratogenicità (NO in gravidanza perché provoca malformazioni scheletriche nel feto)
  • Interazioni con altri farmaci (tra cui antiacidi e colestiramina che ne condizionano l’assorbimento, e altri antiaggreganti)

Aumentano l’attività anticoagulante:

• Deficit di vitamina K
• Deficit di sintesi epatica dei fattori della coagulazione
• Febbre o ipertiroidismo

Riducono l’attività anticoagulante:

• Gravidanza
• Sindrome nefrosica

Fibrinolitici

Non vengono usati in prevenzione perché sciolgono il coagulo quando è già formato. Stimolano la plasmina. Sono molto cari. Sono associati ad un elevatissimo rischio di emorragia. Solitamente hanno un’emivita breve.

Inibitori della plasmina

Facilitano la formazione del coagulo, quindi vengono usati per fermare le emorragie. Possono tuttavia provocare la formazione disseminata di trombi. UGUROL® acido tranexamico

Sistema nervoso autonomo

Regola la funzionalità dei muscoli lisci, del cuore e delle ghiandole. È fondamentale in:

• SITUAZIONI DI EMERGENZA SIMPATICO
  • Ha un’azione molto rapida. Deve garantire la sopravvivenza e resistere allo stress. Azione sistemica.
  • Vasodilatazione a livello muscolare
  • Aumento di FC e PAO
  • Aumento dell’aggressività e della reattività
  • Piloerezione
  • Mobilitazione delle riserve energetiche
  • Aumento dell’afflusso di sangue ai muscoli scheletrici
  • Vasocostrizione periferica
  • Aumento della pervietà dei bronchi
  • Rilascio massivo di adrenalina nel sangue da parte della midollare del surrene
  • Midriasi.

• SITUAZIONI DI RIPOSO PARASIMPATICO
  • Elimina le scorie e recupera energie. Azione lenta. Ha un’azione settoriale.
  • Eliminazione dei rifiuti
  • Secrezione ghiandolare
  • Diminuzione della forza e della velocità di contrazione cardiaca
  • Miosi

Sistema simpatico

Il neurone pregangliare nel midollo prende contatto nel ganglio con il neurone postgangliare. La noradrenalina è sintetizzata a partire dalla tirosina (amminoacido).

• Catecolamine: tirosina → DOPA → dopamina → noradrenalina → adrenalina

La sintesi di adrenalina avviene nella midollare del surrene. L’adrenalina si lega ai recettori della noradrenalina per potenziare l’attivazione del simpatico negli organi bersaglio (riesce a farlo perché le due molecole sono molto simili). I recettori del sistema simpatico a cui si lega l’adrenalina sono:

• Alfa1: Muscolatura liscia di vasi e visceri. La loro stimolazione ne provoca la contrazione (vasocostrizione e aumento della PAO)
• Alfa2: Recettori presinaptici (si trovano nel neurone). Sono inibitori del simpatico, quindi se stimolati inibiscono la produzione di noradrenalina.
• Beta1: Sul cuore. Aumento della forza e della frequenza di contrazione cardiaca.
• Beta2: Muscolatura liscia dei bronchi e dei vasi. Broncodilatazione (sono poco numerosi nei vasi rispetto agli Alfa1, quindi nei vasi prevale l’effetto Alfa1)
• Beta3: Tessuto adiposo. Lipolisi (mobilitazione delle riserve energetiche).

Tranne Alfa2, sono tutti localizzati sulla superficie dell’organo effettore. Sul muscolo liscio del rene sono presenti i recettori D1 (dopaminergici). Quando c’è dell’adrenalina in circolo, se il simpatico viene attivato la muscolatura liscia dei vasi renali viene attivata e si ha un adeguato apporto ematico ai vasi. Adrenalina e noradrenalina sono anche vie di trasmissione.

Sistema parasimpatico

Il neurone pregangliare prende contatto con il postgangliare grazie all’acetilcolina, grazie alla quale prende contatto anche con l’organo effettore. I recettori colinergici sono:

• Muscarinici (M) sono nel cuore e nei visceri. Ce ne sono 5 tipi.
• Nicotinici (Nn nei gangli, Nm nella giunzione neuromuscolare)

L’acetilcolina è coinvolta anche nelle vie neuronali del SNC:

• Modulazione dei processi cognitivi
• Modulazione delle vie extrapiramidali
• Ciclo sonno/veglia
• Modulazione cardiovascolare

Farmacologia del SNA

Si basa sull’azione dei neurotrasmettitori e dei loro effetti sui recettori. Si può agire a diversi livelli:

• Interferire con la sintesi del neurotrasmettitore, col suo immagazzinamento o la sua liberazione
• Meccanismi di spegnimento del segnale (rimozione del trasmettitore dallo spazio sinaptico, per esempio mediante degli enzimi che degradano il recettore. La stimolazione della cellula deve essere rapida e limitata nel tempo per avere un buon controllo dell’intensità dello stimolo, così la cellula può essere stimolata di nuovo)

Sistema colinergico acetilcolina

È il neurotrasmettitore caratteristico del sistema parasimpatico. Si trova nella sinapsi tra il neurone postgangliare e l’organo effettore, nei gangli di simpatico e parasimpatico, a livello della midollare del surrene, a livello della placca motrice (sistema somatico) e in diversi circuiti del SNC. Per questo, se si agisce sull’acetilcolina, si hanno effetti su tutti i suddetti distretti in cui essa è presente.

L’attivazione del parasimpatico a livello periferico comporta:

• Miosi
• Stimolazione della secrezione esocrina
• Bradicardia
• Vasodilatazione
• Contrazione della muscolatura liscia
• Rilascio di adrenalina dalla midollare del surrene

L’acetilcolina è contenuta in vescicole che vengono rilasciate in seguito a stimolazione, poi si lega al recettore e viene degradata dalle acetilcolinesterasi nello spazio sinaptico. Si può quindi:

• Inibire sintesi, immagazzinamento o liberazione
• Agire sui recettori
• Agire sulle colinesterasi

Per quanto riguarda la sintesi e l’immagazzinamento esistono dei farmaci, ma non vengono usati in terapia perché hanno troppi effetti collaterali.

Inibitori delle colinesterasi

Le acetilcolinesterasi sono situate nello spazio sinaptico; se vengono inibite, l’acetilcolina vi rimane più a lungo e può stimolare maggiormente la cellula. Gli inibitori sono agonisti indiretti REVERSIBILI (usati in terapia) o IRREVERSIBILI (hanno azione drastica, quindi non sono farmaci ma sostanze tossiche).

REVERSIBILI. Sono stimolatori del parasimpatico e hanno effetti molto ampi:

• Stimolazione di tutti i recettori muscarinici
• Stimolazione dei recettori nicotinici
• Effetti a livello del SNC
• Miosi e costrizione del muscolo ciliare (aumento della fuoriuscita di umore acqueo)
• Contrazione gastrica e aumento della secrezione gastrica
• Aumento della motilità intestinale

Vengono usati:

• Per trattare il glaucoma