Appunti Farmacologia e farmacognosia

I recettori sono dei complessi proteici per la maggior parte che sono presenti sulla

superficie delle membrane cellulari in cui i ligandi endogeni si legano così da attivare

la risposta. Si definisce recettore il componente di una cellula che interagisce con un

farmaco dando inizio alla cascata di eventi biochimici che portano agli effetti

farmacologici osservati. Alcuni recettori sono intracellulari e qui i ligandi devono

essere lipofili (ormoni) per poter attraversare la membrana e entrare nella cellula per

interagire col recettore. Altri farmaci invece hanno un azione non mediata dai recettori

ad esempio farmaci che agiscono specificamente con molecole o ioni presenti

nell’organismo in condizioni normali o patologiche o farmaci che agiscono in virtù delle

loro proprietà osmotiche. Il farmaco o il ligando deve agire in maniera ottimale col

recettore. Il legame farmaco recettore è reversibile, cioè mediato da legami deboli e

dipende dal dosaggio del farmaco in quanto i recettori vanno incontro a saturazione. Ci

sono dei farmaci che si legano ai recettori anche in maniera irreversibile con legami

covalenti. Questo determina una compromissione del recettore. Un esempio è l

aspirina che si lega alla ciclo ossigenasi in modo covalente e non si dissocia più quindi

l’effetto della molecola si esaurisce fino a quando sono state ripristinate nuove

proteine recettoriali. La percentuale del farmaco legato al recettore (e quindi la sua

efficacia) dipende dal numero di molecole del farmaco presente nel sito recettoriali

quindi dalla concentrazione del farmaco, dal numero dei recettori e dall’affinità del

farmaco per il recettore.

Relazione dose-effetto: l’intensità dell’effetto prodotto da un farmaco è proporzionale

alla dose somministrata. I farmaci agonisti (imitano gli effetti dei ligando endogeni)

sono divisi in due classi in base alla risposta massima che si ottiene: agonisti totali che

danno una risposta massimale ad occupazione recettoriale completa e agonisti parziali

che ad occupazione completa danno una risposta massimale inferiore a quella dei

totali. Effetto massimo si chiama anche efficacia del farmaco. Come si valuta l’attività

di una molecola agonista? quando ottengo un effetto maggiore a concentrazione

minore del farmaco significa che ha una attività più intensa.

Manca fine lezione.

31/10 (secondo pwp)

Qualsiasi bersaglio cellulare in cui interagisce il farmaco, sia trasportatore che canali

ionici che recettori, l’interazione avviene in maniera rapida. Quello che poi cambia è la

risposta che si può avere, possono essere risposte fisiologiche rapide oppure tardive o

lente.

I recettori possono essere di diversi tipi: una prima

distinzione dice che tre tipi sono a livello della membrana

mentre solo uno è internalizzato, questi si chiamano nucleari

o intracellulari e in questo caso le molecole che ne regolano

l’attività devono essere lipofile (ormoni). Quando vengono

coinvolti recettori legati a canali ionici, il farmaco si lega e

apre il canale, questo permette l’ingresso o la fuoriuscita di ioni. Le risposte in questo

caso sono molto rapide. Un altro recettore che dà risposte rapide è il recettore legato a

proteine G: il farmaco si lega, le proteine G vengono attivate e danno origine ad un

secondo messaggero in poco tempo (meno rapide dei canali comunque). Recettori

legati ad enzimi con attività chinasica: portano all’attivazione di chinasi cioè proteine

con funzione di fosforilare altre proteine e di aumentare l’espressione genica

(attivando fattori trascrizionali per sintetizzare nuove proteine. Nei recettori nucleari il

ligando deve essere lipofilo entra nel nucleo e si ha la sintesi di nuove proteine, questo

richiede un tempo lungo. (non chiede le subunità e come sono formati).

Iniziamo spiegando il recettore che dà risposte rapidissime, canali ionici. Sono recettori

di diverse classi, esistono diversi ligandi che modulano più tipi di recettore, uno ad

esempio è l’acetilcolina, questa può inserirsi in recettori nicotinici per dare risposte

rapide o muscarinici (si dice metabotropico, cioè è legato a proteina G) per dare

risposte lente. Altri esempi tabella, GABA, serotonina, ATP e recettore del glutammato

chiamato NMDA. Quando questi canali si legano ai ligandi avviene il traffico di ioni.

Vediamo il recettore nicotinico: acetilcolina si lega e apre il canale così da regolare il

passaggio di cationi, nei tessuti che non richiedono grosse quantità di calcio (cellule

non eccitabili) fa entrare sodio e fa uscire potassio. Quando avviene questo scambio di

ioni cambia il potenziale della membrana, c’è una depolarizzazione, cioè un aumento

della trasmissione eccitatoria delle cellule. Questo recettore nicotinico nelle cellule

eccitabili (nella placca motrice del muscolo scheletrico soprattutto è espresso) è

permeabile anche al catione calcio che entra. Recettore per il GABA di tipo A regola il

flusso ionico, di tipo B è legato a proteina G, vediamo il tipo A. Questo recettore a

differenza del nicotinico fa entrare una carica negativa, l’anione cloro, in questo modo

la membrana di iperpolarizza e questo è uno dei meccanismi per ridurre l’eccitabilità

cellulare. Questo recettore è bersaglio di molti farmaci ansiolitici, antidepressivi,

anestetici perché in queste patologie c’è un ipereccitazione dei neuroni e questi

farmaci devono ridurla bersagliando questo recettore che appunto riduce l’eccitabilità

delle cellule neuronali. Recettore del glutammato: presente a livello del SNC che

fisiologicamente è coinvolto nel meccanismo dell’apprendimento a lungo termine della

memoria. Nelle cellule neuronali entra il calcio. È controllato da un altro catione cioè il

magnesio che fa un tappo e blocca il passaggio del calcio.

Recettore meno rapido, sono i metabotropici cioè accoppiati a proteine G. Sono

bersagliati da diversi ligando endogeni e farmaci. Le proteine G tante volte si legano a

proteine chiamate effettori e si genera un secondo messaggero. Il recettore poi ha

meccanismi di spegnimento del segnale che deriva dal ritorno delle strutture beta

gamme aggregate alla subunità alpha così che il recettore non è più funzionale. Le

cascate di reazioni attivate dai recettori promuovono un amplificazione del segnale. Le

proteine G a sono stimolatrici e quando si legano al ligando o all’agonista amplificano

il segnale, alcune di legano a diversi effettori ad esempio AMP che dà origine a cAMP

che attiva la PKA, o GMP che dà origine al cGMP che dà attiva la PKG. Uno di questi

effettori è anche la fosfolipasi C cioè un enzima di membrana che serve per

determinare l idrolisi dei fosfolipasi di membrana così da dare origine a due secondi

messaggeri, l inositolo tri fosfato e diacilglicerolo che attiva una chinasi PKC e può

essere trasformato in acido arachidonico (importante per regolare il doppio strato

fosfolipidico, viene degradato dalla ciclo ossigenati per dare origine agli eucosanoidi).

L’inositolo 3P ha la funzione principale di incrementare i livelli di Ca intracellulari, si

inserisce in un proprio recettore nel reticolo endoplasmatico che si chiama recettore

sensibile all’inositolo 3P, quando questo si lega crea un secondo messaggero che

attiva il recettore sensibile che libera dal reticolo lo ione calcio. Le proteine coinvolte

nella formazione e liberazione di ioni calcio da questo deposito sono proteine G q. Ci

deve essere un giusto compromesso tra le proteine G stimolatorie e inibitorie, devono

essere controbilanciate a vicenda.

6/11 Le catecolamine sono liberate da un segnale che parte

dal SN, si libera la noradrenalina che si lega sui recettori

beta adrenergici dei miocardiociti. Questi recettori sono

legati alle proteine Gs che vengono attivate e attivano l

adenilatociclasi e si produce cAMP che attiva la PKA che

a livello cardiaco ha un ruolo importante, sensibilizza il

rilascio di calcio e lo libera dal recettore arianodina rir2

presente nel reticolo affinché avvenga la contrazione

del muscolo cardiaco. Il recettore rir2 è espresso a

livello cardiaco bei miocardiociti. In ogni tessuto le

proteine G sono bilanciate tra le stimolatrici e inibitorie.

Dopamina: regola il movimento, l’umore, la memoria di

lavoro.. interagisce sui recettori dopaminergici D1 like e D2

like. D1 e D5 sono i D1 like e arrivano proteine Gs che

aumentano i livelli di cAMP mentre i D2,D3 e D4 sono D2 like e

sono legati a proteine Gi che diminuiscono cAMP. C’è un

bilanciamento quindi, se questo non ci fosse si va incontro a

patologie. Quando c’è una mancanza di dopamina si va verso il morbo di parkinson.

Come faremmo abbiamo un pro farmaco che attraverso una decarbossilasi diventa

dopamina. Il precursore (L-dopa) della dopamina deve arrivare al SN e viene quindi

assunta con un inibitore delle decarbossilasi periferiche perché la ribodopa non deve

essere decarbossilata a livello periferico ma deve essere decaebossilata

successivamente e diventare dopamina. Aumento di L dopa accresce la produzione di

dopamina che viene immagazzinata altrimenti verrebbe inattivata, viene poi rilasciata

a seguito di un segnale e agisce sui recettori dopaminerfici. Si può intervenire

modulando il sistema dopaminergico su diversi fronti, l’anfetamina aumenta la

fuoriuscita della dopamina dalle vescicole aumentandone la concentrazione a livello

sinaptico, ci sono farmaci che oltre a dare la L dopa agiscono come agonisti sui

recettori. Una volta che la dopamina ha svolto la sua funzione deve cessare il segnale,

la dopamina può essere riassorbita con sistemi di up take che ne abbassano i livelli a

livello sinaptico. Farmaci semi sintetici inibiscono questo processo così da far restare la

dopamina nello spazio sinaptico. Questi farmaci sono agonisti. Un eccesso di

dopamina porta alla schizofrenia quindi farmaci antagonisti a livello recettoriale

bloccano il segnale a livello dei recettori così la dopamina non viene rilasciata. Ci sono

farmaci che favoriscono la fuoriuscita della dopamina dalle vescicole come la

reserpina così che la dopamina non è più protetta e può essere degradata da sistemi

enzimatici.

Anche a livello dei D1 like ci sono proteine Gq cioè quelle che si legano alla fosfolipasi

C (PLC) cioè enzima che determina idrolisi dei fosfolipidi di membrana con l’obiettivo

di formare due secondi messaggeri, inositolo tri fosfato e sia il glicerolo. Quando si

forma inositolo tri fosfato aumenta concentrazione del calcio che ha ruolo

fondamentale nel posizionare le vescicole con la dopamina nella membrana pre

sinaptica e favorisce la fuoriuscita.

Acido arachidonico…….