Farmacologia e farmacognosia - Appunti

Farmacologia e farmacognosia

Definizioni

La farmacologia è la scienza che studia i farmaci e le interazioni reciproche fra questi e gli organismi viventi. Il farmaco è una sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un'azione chimica o fisica. Il farmaco sfrutta l'interazione con le cellule e alla base della farmacologia ci sono lo studio di reazioni chimiche, fisiche tra una sostanza e un organismo.

"Pharmakon" è una parola greca che significa principio attivo e quindi rimedio, ma anche veleno. Un principio attivo è una sostanza con attività biologica. Il medicamento è una sostanza che modifica positivamente la salute, quindi che fa guarire. La medicina è una preparazione chimica che contiene uno o più farmaci. È un termine più nuovo e nel suo significato, oltre al principio attivo di una medicina, si intendono anche i suoi eccipienti, che modificano le caratteristiche di assorbimento del principio attivo.

Farmacocinetica studia come il farmaco si muove nell'organismo. Il termine tossico indica una sostanza che è dannosa per l'organismo. Il veleno è una sostanza che non presenta alcuna concentrazione con la quale si evochino effetti positivi senza avere effetti lesivi.

Un farmaco naturale è una sostanza capace di modificare le funzioni dell'organismo e può essere di origine:

• Vegetale come la morfina, che viene estratta dal papavero ed è un analgesico.
• Animale come l'insulina prodotta dal pancreas.
• Minerale come il litio, che è un farmaco che stabilizza l'umore dei soggetti affetti da bipolarismo. Estratto dal carbonato di litio.

Una droga è una sostanza di origine naturale dotata di attività biologica (principio attivo). La droga d'abuso invece crea dipendenza con l'uso prolungato e, se viene tolta drasticamente, può portare a degli scompensi.

Un fitoterapico è una miscela complessa di composti chimici dotati di attività biologica (fitocomplessi). Il fitoterapico si differenzia da un farmaco perché non si riconosce il principio attivo (singola molecola attiva), ma si isola il suo fitocomplesso; questo non è un singolo componente, ma vari componenti che interagiscono e determinano un complesso per attività biologica.

Principi terapeutici alternativi

Omeopatia (inizi XIX sec) - i simili curano i simili. L'attività di un farmaco è potenziata dalla diluizione (1:10⁶).

Medicine alternative o olistiche che si basano sul malessere soggettivo in maniera indipendente dalla condizione patologica.

Integratori - La farmacologia è una scienza relativamente giovane, prima infatti esisteva solo la prassi di utilizzare sostanze per guarire e si è formata grazie all'evolversi della chimica molecolare.

Chemioterapia - farmaci di sintesi.

Biochimica - modifica reazioni biochimiche.

Farmacocinetica - come si muove un farmaco nell'organismo.

Ha contatti inoltre con la psicologia, biotecnologie, patologia ed economia.

Lo sviluppo dei farmaci

Ancora oggi i prodotti naturali sono usati per renderli degli ottimi farmaci (vengono ricavati i principi attivi). Accanto all'origine naturale ci sono degli studi mirati ad identificare un numero elevato di composti, poi modificati per creare dei farmaci nuovi. Si hanno quindi la creazione di library di molecole chimiche generate da una chimica detta combinatoriale; questi sono composti che sono caratterizzati per l'attività desiderata (HTS) con l'uso di sistemi robotici (hits).

Questi hits però non sono farmaci, ma fanno da base per creare leads, tramite modificazioni, che potrebbero rappresentare la base per la creazione di nuovi farmaci. I leads si possono ricavare anche da prodotti di origine naturale.

Il farmaco viene modificato per correggere una funzione alterata dell'organismo; per fare ciò, un farmaco si lega a dei recettori e deve essere selettivo verso il suo bersaglio e deve avere un'affinità di legame rispetto alla zona interessata. La drugability indica la facilità con cui la funzione di un bersaglio può essere alterata da un farmaco. Il farmaco deve quindi avere due caratteristiche:

• Affinità per siti di legame per quel bersaglio.
• Selettività, infatti la drugability si basa sulla presenza nel bersaglio di siti di legame cui il farmaco si può legare con una certa selettività.

Lo sviluppo di nuovi farmaci

È un obbiettivo importante e sviluppare un nuovo farmaco costa 100-500 milioni di euro per farmaco; per la sua creazione vengono sintetizzate fino a 10.000 molecole per ottenerne una clinicamente utilizzabile. Vengono fatti degli investimenti economici con delle rese incerte e non sempre portati a termine.

La formazione di nuovi farmaci può essere fatta:

• Dalla modificazione della struttura chimica di farmaci già noti.
• Studi farmacologici di prodotti naturali o di molecole già note.
• Realizzazione in base a studi teorici di meccanismi biologici e di chimica recettoriale.
• Biosintesi da geni codificanti proteine umane (biotecnologie).

Il valore investito dalle aziende e in numero di farmaci comprati dai pazienti sono sempre in aumento dal 1980 al 2005, ma il numero di nuove molecole registrate è sempre più in calo: si spendono quindi soldi in più per realizzare di meno.

Per lo sviluppo di farmaco si ha una successione di eventi:

• La prima fase viene chiamata drug discovery, in cui si seleziona un bersaglio, i leads che potrebbero essere in grado di modificare quel bersaglio; in seguito si ottimizzano le caratteristiche chimico-fisiche e questa fase impiega dai 2 ai 5 anni. Sono presi in esame circa 100 progetti da cui emergono i possibili candidati per nuovi farmaci.
• Da qui più o meno 20 composti sono considerati drug candidate e questi composti sono composti da una fase preclinica in cui vengono utilizzate cellule, tessuti, organi e animali (roditori). È una fase di laboratorio e non si sperimenta sull'uomo; questa fase è necessaria prima di passare alla fase clinica e dura più o meno 2 anni. Qui si studia la farmacocinetica, cioè il comportamento di un farmaco nell'organismo e se un farmaco è tossico oppure no (si ricavano informazioni per migliorare il composto).
• I composti che superano la fase preclinica possono passare alla fase clinica (cioè sull'uomo), ma in questa fase arrivano solamente i composti che hanno avuto un riscontro positivo nella fase preclinica. Dura circa dai 5 ai 7 anni e sono fatti degli studi negli ospedali e qualora questi studi diano risultati positivi si formano dei dossier agli organi competenti per l'approvazione e l'immissione in commercio.
• Per l'approvazione e l'immissione in commercio ci vogliono un paio di anni e quando viene approvato dagli organi competenti può essere messo in commercio, ma viene ancora osservato. Si ha quindi la farmacovigilanza, cioè il farmaco viene vigilato dopo la sua immissione nel commercio.

La sperimentazione preclinica

La sperimentazione preclinica avviene in laboratorio su cellule e su animali e vengono considerati dei modelli animali sia in vivo che in vitro con alterate funzioni biologiche. Su questi modelli si cerca di definire:

• Gli effetti farmacologici.
• La durata d'azione.
• Gli effetti avversi.

Questi studi preclinici sono basilari per poter mandare avanti un possibile farmaco; la sperimentazione preclinica su animali è uno step obbligatorio prima di arrivare all'uomo. La sperimentazione su animali è comunque regolata da dei controlli molto precisi e se un farmaco non è "sicuro" non si somministra all'animale.

Nella fase preclinica si eseguono le cosiddette prove di tossicità che possono essere:

• Acuta = dose letale 50, LD 50 su animali, la quale uccide il 50% degli animali considerati.
• Subacuta = tossicità dopo 3 dosi.
• Cronica = tossicità dopo un numero ripetuto di somministrazioni (1 o 2 anni).
• Riproduttiva = si hanno danni alla fertilità di una persona, danni al nascituro (teratogenicità), cioè quando la madre assume un farmaco, questo causa la malformazione del feto e gli effetti del farmaco saranno poi sul bambino. Il farmaco inoltre passa al bambino attraverso il latte materno e quindi causa un effetto tossico.
• Mutagena = quando induce mutazioni, si ha una tossicità a livello genetico, induce tumori (carcinogenicità). Avviene anche a livello dei batteri e questa è la causa della resistenza microbica ai farmaci.

Se sono state soddisfatte tutte le aspettative si passa alla fase successiva, cioè quella clinica.

La sperimentazione clinica

La sperimentazione clinica dura dai 4 ai 6 anni e deve prendere in considerazione almeno 100.000 persone in centri diversi per avere un significato. Queste persone possono essere variabili da un punto di vista clinico (per il loro decorso clinico) e si deve considerare:

• La concomitanza di altre malattie.
• I fattori di rischio comportamentali come lo stile di vita oppure problemi come l'inquinamento ambientale.
• Se assumono farmaci diversi che possono comportare interazione tra di loro modificandone gli effetti.

Il paziente deve essere aderente alla terapia e deve essere eseguita in modo esatto; non deve prescindere dai pregiudizi del paziente o dello sperimentatore.

La fase clinica si svolge in 4 fasi:

• La fase 1 avviene nei centri di ricerca e nelle università con un numero ristretto di volontari sia sani che malati. Questi vengono divisi in gruppi e su questi verrà studiata la risposta al farmaco, la farmacocinetica, la composizione del farmaco nell'organismo, definiti i limiti di sicurezza quali il dosaggio per cui si ha un effetto terapeutico oppure tossico. I farmaci che soddisfano la fase 1 possono passare alla fase 2.
• La fase 2 avviene in ambito ospedaliero e in centri clinici sempre con un piccolo gruppo di pazienti (10-200). In questa fase si fa un confronto con placebo (soluzione di composti come eccipienti e solventi, senza il principio attivo) o con un farmaco attivo già noto e viene determinato l'effetto che si manifesta e viene quindi confrontato. Questa fase valuta l'efficacia terapeutica dopo la somministrazione ed eventuali effetti tossici del farmaco.
• La fase 3 ha un'incognita doppia (doppio cieco) perché né lo sperimentatore né il paziente sa cosa sta prendendo. Anche in questa fase si studia l'efficacia e gli effetti tossici, sia se un farmaco è idiosincratico, cioè provoca degli effetti strani che normalmente non accadono, oppure se un farmaco provoca delle allergie che sono delle reazioni di ipersensibilità tra il farmaco e l'organismo che viene trattato.
• La fase 4 avviene quando la fase 3 è favorevole e si ha la commercializzazione del prodotto ed è seguita da una fase post-marketing chiamata fase di farmacovigilanza, in cui si evidenziano gli effetti tossici che non erano emersi nelle fasi precliniche e cliniche perché a carico di una minoranza della popolazione (1:10.000 effetti tossici rari). Questa fase può portare al ritiro dal commercio del farmaco perché non più adatto alla vendita.

La farmacovigilanza

La farmacovigilanza è la fase 4 del fase clinica, cioè la valutazione del rischio di effetti indesiderati associati al trattamento farmacologico. Gli obbiettivi della farmacovigilanza sono:

• Riconoscere nuove reazioni avverse al farmaco.
• Migliorare le conoscenze.
• Valutare i vantaggi di un farmaco rispetto a un altro.
• Comunicare le informazioni in modo da migliorare la pratica terapeutica.

Questa fase è di competenza del farmacista. Deve favorire un precoce segnale di allarme in modo da evitare danni su altri individui.

Classificazione dei farmaci

I farmaci si suddividono in:

• Farmaci innovativi = sono quei farmaci che sono nati dalle procedure precedenti e rappresentano un reale avanzamento del livello della terapia farmacologica per una specifica malattia. Sono quei farmaci che, a parità di efficacia nei confronti di altri farmaci, si dimostrano più tollerabili. Rappresentano il prototipo di una nuova famiglia di farmaci e si va a perfezionare gli aspetti farmacocinetici.
• Farmaci "me too" o "follow up" = questi farmaci non corrispondono alle caratteristiche di innovazione, ma sono stati sviluppati sulla scia dei prototipi disponibili.
• Farmaci orfani = sono quei farmaci che sono utili per la diagnosi, la prevenzione o il trattamento di: 1) una malattia mortale o debilitante cronica con un'incidenza non superiore a 5:10.000; 2) malattie che senza incentivi non avrebbero sufficiente riscontro perché uno spenda dei soldi.
• Biofarmaci = sono quei farmaci che derivano dalle metodologie della biologia molecolare; hanno rivoluzionato la medicina e sono circa il 30%. Sono meno tossici, ma presentano maggiori problemi di produzione, controllo di qualità e di somministrazione. La ricerca per questi farmaci si basa sugli stessi principi degli altri.
• Farmaci generici o equivalenti

I farmaci generici o equivalenti

Un farmaco equivalente (o generico) è una copia del suo medicinale di riferimento, cioè del medicinale di "marca" o "griffato", presente sul mercato da molti anni e, cosa fondamentale, il cui brevetto sia scaduto. In Italia deve essere in commercio normalmente da 10 anni. Ogni farmaco ha un suo brevetto, infatti quando viene creato un farmaco si invia un dossier al ministero che si occupa di questo e quando viene messo in commercio ha un brevetto e quando decade (dopo 10 anni), il farmaco può essere copiato. Un farmaco equivalente non può quindi essere messo in commercio se il brevetto non è ancora scaduto.

Il decreto legislativo del 24 aprile 2006, n°219, definisce come farmaco generico un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicale di riferimento, nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. I farmaci generici e quelli equivalenti sono la stessa cosa; infatti la parola generico è la traduzione italiana dell'inglese "generic name", che è il termine con cui i popoli inglesi chiamano i farmaci-copia dei medicinali di marca non più protetti da un brevetto. In Italia si è preferito definire questi farmaci "equivalenti", con un esplicito riferimento al concetto di bioequivalenza, una condizione in assenza della quale questi farmaci non possono ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio.

Un esempio di farmaco generico o equivalente: è l'atenolo (principio attivo), che è un beta bloccante commercializzato dalla AstraZeneca SpA con il nome di Tenormin® – compresse da 100 mg in un blister da 42 compresse. Il suo farmaco equivalente è Atenolo Actavis (commercializzato dall'Actavis) – compresse da 100 mg in un blister da 42 compresse.

Requisiti

I requisiti di un farmaco generico o equivalente sono:

• Avere lo stesso principio attivo, ossia la sostanza responsabile del suo effetto farmacologico (terapeutico).
• Il principio attivo non deve essere protetto da brevetto.
• Avere la stessa forma farmaceutica e via di somministrazione (per esempio compresse, capsule, soluzione iniettabile).
• Avere lo stesso dosaggio unitario.
• Essere bioequivalente al medicinale di riferimento.
• Avere un costo di almeno il 20% inferiore rispetto al corrispondente medicinale di riferimento (per questo motivo le industrie investono di meno su questi tipi di farmaci).

Qualità

Un medicinale equivalente, per poter ottenere l'AIC ovvero l'immissione nel commercio, deve avere gli stessi requisiti di qualità del medicinale originatore ed è pertanto sottoposto agli stessi test condotti sui medicinali di riferimento. I controlli relativi alla qualità sono effettuati anche attraverso attività di ispezione presso i siti di produzione di medicinali e di materie prime e devono rispondere a standard definiti a livello europeo.

Sicurezza

Prima che un medicinale possa essere somministrato all'uomo, è necessario dimostrare che le sostanze di cui è composto, e in particolare il principio attivo, non siano dannose alle dosi che saranno impiegate nella pratica clinica. Le dimostrazioni della sicurezza è un requisito richiesto per ogni nuova sostanza attiva, ma anche per l'eccipiente se questo non è mai stato usato in precedenza per fabbricare un medicinale.

La normativa sui farmaci impone che il farmaco sia prima sperimentato su un certo numero (almeno 2) di specie animali idonee (come topi, ratti, cani e scimmie); questi test, detti anche prove precliniche, sono propedeutici alla conduzione degli studi sull'uomo (prove cliniche). Il dossier per l'autorizzazione di un nuovo medicinale dovrà contenere tutta una serie di sperimentazioni e studi condotti sugli animali al fine di accertare della sicurezza dei principi attivi (uno o più di uno) che lo compongono. Gli esperti dell'AIFA (agenzia italiana del farmaco) hanno il compito di valutare i risultati di questi studi, in genere assai numerosi come la tossicità.

Efficacia

Il decreto legislativo 219/2006 prevede per la registrazione di un equivalente una procedura facilitata; l'articolo 10 dispone che il richiedente (azienda farmaceutica) non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale è un medicinale equivalente di un medicinale di riferimento che è autorizzato o che è stato autorizzato da almeno otto anni in Italia o nella comunità europea.