Appunti esame Genetica dell'invecchiamento

Praticamente assaltano queste proteine appena sintetizzate, le fosforilano e quindi c'è il segnale che devono andare verso i lisosomi per la degradazione. Nonostante ciò, gli mRNA continuano per un certo tempo ad essere immessi nel citoplasma, portando ad un accumulo di proteine. L'aumento di concentrazione di queste proteine porta a una loro stabilizzazione e alla formazione di un complesso tra per, tim e double time (Dbt). Questo complesso rientra nel nucleo intorno a mezzanotte. La degradazione continua di per e tim è cruciale perché c'è un ritardo di circa 8 ore tra l'uscita degli mRNA dal nucleo e la rientrata delle proteine. Questo ritardo di 8 ore fa sì che il ciclo duri 12 ore, da mezzogiorno a mezzanotte. Quello che poi accade dentro al nucleo ha una durata di 12 ore e quindi abbiamo un ritmo di circa 24 ore. Una volta entrato nel nucleo cosa fa questo complesso che continua ad essere fosforilato? Stacca clock e cycle dall'E-box.

per cui gli mRNA di per e tim non possono più essere prodotti. Quindi, si forma questo megacomplesso con tutti questi gruppi fosfato appiccicati e che viene degradato. Lo stesso timeless è sensibile alla luce e quindi si degrada da solo perché nel frattempo poi comincia l'alba. Quindi, tutto viene degradato. Dopodiché, attraverso l'altro loop di clock che produce altro clock il ciclo ricomincia. Qui vedete appunto che inizialmente clock e cycle, oltre a legarsi all'E-box per attivare per e tim, attivano anche la trascrizione di vri e pdp1. I rispettivi mRNA di vri e pdp1 vanno poi nel citoplasma e vengono sintetizzate le rispettive proteine. Queste vanno a legarsi ad altre sequenze regolative che si chiamano V/P-box che attivano la trascrizione di clock. A questo punto l'mRNA di clock va nel citoplasma, viene tradotto in proteina e poi le proteine ritornano nel nucleo dove si vanno a legare all'E-box per trascrivere per e tim. Questo

Il periodo dei mammiferi non si lega né a timeless né a timeout ma si lega a un'altra proteina che si chiama cryptochrome (cry). Anche in Drosophila c'è cry ed essendo sensibile alla luce blu è cruciale per il settaggio e regola tim. Double time è costitutivamente espresso, è una chinasi e c'è il corrispettivo nell'orologio dei mammiferi che è la casein chinasi 1 epsilon che ha le stesse caratteristiche. Clock di Drosophila, che è quello che cicla, è il gene di Drosophila che corrisponde non a clock dei mammiferi ma a bmal. Sia l'RNA che la proteina di clock ciclano, come anche bmal1. Invece, il clock dei mammiferi è costitutivamente espresso ed è uguale a cycle di Drosophila, che è costitutivamente espresso. Infatti, clock che cicla si lega a cycle che non cicla e nei mammiferi bmal1 che cicla si lega a clock che non cicla. Quindi, questi 2 dimeri funzionalmente sono

identici. Poi appunto abbiamo cryptochrome in Drosophila, nei mammiferi ce ne sono 2. Poi, vrille che fa parte del loop di clock non ha una vera controparte nei mammiferi e si è visto solo che c'è ma è un po' diverso.

Osserviamo l'orologio dei mammiferi che anche se è un po' più complesso, funziona allo stesso modo.

Qui ci sono bmal1 e clock, che in Drosophila sono clock e cycle, che si legano all'E-box, fanno trascrivere per1 e per2, i quali vanno nel citoplasma e vengono degradati, insieme a cryptochrome che è sempre regolato da clock e bmal. Quando è passato un certo intervallo di tempo che serve per il ritardo necessario a rendere il tutto di una durata di 24 ore, questo complesso si stabilizza e poi rientra nel nucleo e qui reprime bmal e clock, come in Drosophila, e poi va ad attivare tutta una serie di geni che regolano tutti i processi perché chiaramente poi non è che l'orologio è

fine a se stesso, c'è questo loop ma poi i geni devono essere trascritti secondo questo ritmo. Ci sono anche altre proteine perché bmal e clock sono attivate o represse rispettivamente dalle proteine codificate dai geni RORs e REV-ERBs. Questi sono i neuroni dorsali e laterali che fanno parte dell'oscillatore pacemaker di Drosophila. Questi neuroni sono un po' sparsi, si trovano dorsalmente e lateralmente nel cervello di Drosophila e alcuni sono in contatto con gli ocelli HB che si trovano alla base dell'occhio composto. Nei ritmi circadiani, infatti, la visione è essenziale e l'orologio biologico si è evoluto in concomitanza con l'evoluzione dell'occhio. Paradossalmente l'occhio si è evoluto non per percepire la luce ma per sfuggire la luce perché la luce, all'inizio della vita, significava danno al DNA. Quindi, l'evoluzione dell'occhio e l'evoluzione dell'orologio biologico