Appunti di Tecnologia e legislazioni farmaceutiche 1 - parte 2

RIVESTIMENTO CON FILM (FILMATURA)

Tentativo di superare le limitazioni della confettatura e x dare funzionalità ≠ al rivestimento,

migliorare l’efficienza e ridurre tempi/costi/personale. Le variabili del processo sono: tipo di

apparecchio; aria del processo; spruzzo della soluzione; concentrazione e viscosità della

formulazione; concentrazione dei plastificanti; durezza, friabilità, forma e porosità del substrato.

Avviene x deposizione sulla superficie del substrato di una membrana polimerica di spessore 20-

100μm. Il rivestimento è mantenuto in continuo movimento grazie a: prima soluzioni con solventi

organici, ora soluzioni o dispersioni del polimero in un veicolo acquoso. Se si usa una sospensione è

difficile però avere un’uniformità del film perché quando si spruzza una sospensione si spruzzano

particelle e non molecole. Quindi si allestiscono sospensioni (LATTICI con apparenza lattescente)

con plasticizzanti che, quando spruzzate, causano l’assemblaggio di particelle attraverso un

processo di coalescenza, siccome le particelle sono sufficientemente vicine e plasticizzate quindi

avviene la transizione glassy-rubbery. Dunque se si parte da una soluzione, le molecole (dimensioni

ordine Angstrom) creano una barriera efficace, quindi sono necessarie quantità < di materiale.

Invece usando un polimero insolubile sufficientemente plasticizzato in sospensione (dimensioni <

micron), il materiale deve essere in quantità > x avere un film con = caratteristiche.

X avere un certo grado di viscosità il polimero deve passare in soluzione: è un problema x soluzioni

acquose di polimero perché non si può superare una certa concentrazione altrimenti la soluzione

diventa troppo viscosa. Si lavora con concentrazioni di 4-5%, che hanno comunque viscosità

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problematiche: aumentando la concentrazione, la soluzione somiglia a un gel. Invece, nelle

sospensioni il polimero non va in soluzione quindi non dà nessun contributo alla viscosità: si trovano

concentrazioni fino al 30%.

Quindi le fasi della filmatura sono:

• Nebulizzazione e formazione di gocce di soluzione o dispersione polimerica mediante

nebulizzazione (air spray) o atomizzazione (airless spray);

• Adesione delle gocce al substrato (impingment): se si parte da una soluzione sul substrato

arrivano le molecole di polimero; se si parte da sospensioni arrivano le particelle;

• Coalescenza delle gocce: le molecole in soluzione si legano facilmente, con formazione di

uno strato continuo e adesione alla superficie del substrato. Se le particelle in sospensione

sono opportunamente plasticizzate, stendono verso l’esterno le catene polimeriche;

• Coesione di gocce successive (si stendono sugli strati già formati) e formazione del

rivestimento, con aumento dello spessore;

• Evaporazione del solvente con aumento di concentrazione del materiale.

Il plasticizzante in una soluzione (0,2-2%) non serve x la coalescenza ma interviene quando il

solvente viene allontanato interponendosi tra le molecole di soluto e condizionando il solido che si

forma. Quindi serve x dare le proprietà meccaniche e di diffusività al film. Invece il plasticizzante in

una sospensione (30-35%) favorisce la coalescenza e conferisce anche le proprietà al film.

X seguire l’andamento della filmatura si monitora il peso del campione: si osserva un guadagno di

peso. conoscendo l’area esposta dei nuclei, si può capire quanto materiale x filmatura è caduto per

unità di area. Criticità:

• Sticking: eccessiva bagnatura o eccessivo spessore del film provocano adesione dei nuclei

tra loro o alle pareti della bassina. Si regola con velocità di applicazione e temperatura;

• Rugosità del film: prematuro essiccamento delle goccioline prima della deposizione sul

substrato. Si regola con grado di atomizzazione e concentrazione del polimero;

• Effetto buccia d’arancia del film: soluzione rivestente troppo viscosa;

• Bridging: il film si solleva agli angoli. Dipende dal tipo di plasticizzante e dalla sua

concentrazione troppo elevata;

• Mottling (variazione di colore): insufficiente uniformità di distribuzione del colorante;

• Cracking: forze interne > forza tensile del film. Si regola con polimeri ad alto PM.

Vantaggi: minimo aumento di peso (2-3%) e spessore (mantenimento della leggibilità del logo

inciso); riduzione dei tempi di processo; elevata flessibilità del preparato (rivestimenti x rilascio

modificato); aumento della resistenza meccanica; possibile uso di substrati ≠. 30

Tutti i polimeri tendono a stabilizzarsi col tempo, in base a temperatura ed energia che attingono

dall’ambiente. Quindi, soprattutto con una filmatura in dispersione acquosa, si deve fornire energia

affinché il film arrivi rapidamente alla stabilità: CURING, effettuato scaldando x tempo stabilito a

temperatura stabilita dopo la filmatura. Se si lasciasse che le modificazioni x la stabilità avvengano

spontaneamente, cambierebbe il profilo di rilascio nel tempo.

Formazione del film da soluzioni polimeriche

Ha tempi di processo lunghi (calore latente di evaporazione dell’H O = 540cal/g). C’è potenziale

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criticità da parte dell’H O e delle temperature raggiunte x il suo allontanamento. Se il PA è instabile

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in H O ed è termolabile, può essere degradato. Durante l’evaporazione, temperatura del substrato

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= temperatura di bulbo umido, quindi è < della temperatura di evaporazione dell’H O.

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Formazione del film da dispersioni polimeriche

LATTICI = dispersioni colloidali di polimeri in fase acquosa con particelle di 10-1000nm. Le

dimensioni particellari sono fondamentali x la stabilità e la possibilità di utilizzo: devono essere tali

da aumentare l’area superficiale ma evitare che le particelle sedimentino. Sono fondamentali

plasticizzanti e tensioattivi a una temperatura adeguata (TMF = temperatura min di formazione del

film).

Aquacoat ECD = dispersione pseudo-lattica di etil-cellulosa preparata meccanicamente. I solidi in

soluzione sono il 30%: etil-cellulosa (87%) + alcol cetilico (tensioattivo) + sodio lauril-solfato

(tensioattivo) + dimetil-poli-silossano.

Le particelle in dispersione arrivano sulla superficie del substrato il solvente viene allontanato x

à

evaporazione, quindi le particelle di avvicinano tra loro e il plasticizzante favorisce le interazioni à

deformazione dei polimeri e formazione del film continuo.

MATERIALI DEL FILM

Polimeri filmogeni

Solubili usati x l’ottenimento di film destinati a dissolvere in tempi brevi dopo la somministrazione;

insolubili usati x l’ottenimento di film destinati a modificare il profilo di rilascio del PA. Devono avere

capacità di produrre film e proprietà in termini di: compatibilità; tossicità; stabilità al calore, alla

luce, all’umidità, all’acqua, all’aria.

-Derivati cellulosici: HPMC (idrossi-propil-metilcellulosa), HPC (idrossi-propil-cellulosa), MC

(metilcellulosa), HEC (idrossi-etil-cellulosa). Sono eteri della cellulosa idrofili, costituiti da cellulosa

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funzionalizzata con alchili con gruppi ossidrilici. Anche la metilcellulosa è solubile: la sua solubilità

non dipende da un OH, ma dal fatto che l’Me diminuisce l'attrazione tra le catene di glucosio, così

che le molecole d'acqua possano idratarle. Quindi Me conferisce solubilità alla cellulosa, che di per

sé non è solubile. > è il PM, > è la viscosità esercitata (resistenza che la soluzione oppone al

movimento): se le molecole sono molto lunghe diminuisce la solubilità. Si possono eterificare tutti

o solo alcuni gruppi OH: ci sono ≠ gradi di sostituzione. A PM elevati, questi polimeri sono usati x

matrici x il rilascio prolungato.

HPMC 5CPS è usato x il taste masking: una sua soluzione al 2% crea una viscosità di 5 CPS

praticamente nulla; una soluzione all'1% di HPMC 100K dà una viscosità di 100000 CPS. Quindi una

stessa molecola con gradi di sostituzione ≠ e PM ≠, dà soluzioni con proprietà ≠.

La ETIL-CELLULOSA ha un allungamento della catena senza OH, quindi è idrofoba: è insolubile in

H O, ma va in soluzione in solventi organici.

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I polimeri gastroresistenti hanno solubilità pH-dipendente: HPMCP (idrossi-propil-metil-cellulosa-

ftalato) e CAP (cellulosa-aceto-ftalato) hanno un COOH libero quindi sono insolubili a pH acido, ma

quando il COOH viene ionizzato a pH basico passano in soluzione.

Il CA (acetato di cellulosa) è un estere della cellulosa: forma un film con proprietà osmotiche, quindi

possono attraversarlo solo l'acqua e molecole con PM<200 Da.

-Derivati vinilici: PVP (poli-vinil-pirrolodine) è usato come legante, è solubile in H O e in alcol etilico.

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Il copovidone è un copolimero di vinilpirrolidone e vinilacetato.

-Derivati acrilici: copolimeri dell'acido acrilico/metil metacrilato (EUDRAGIT).

Altri materiali

Il SOLVENTE deve sciogliere (x una soluzione) o disperdere (x i lattici) i polimeri filmogeni e gli altri

componenti formando un film aderente continuo che rimanga ben adeso al substrato. Si usano H O

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o solventi organici (etanolo, cloroformio, acetone, cloruro di metilene, isopropanolo). X sceglierlo si

tiene conto di: tossicità, infiammabilità, costo, impatto ambientale, capacità solvente, viscosità della

soluzione, rapidità di essiccamento.

I PLASTICIZZANTI favoriscono la coalescenza delle particelle e danno flessibilità e resistenza al film,

x la loro affinità o il loro potere di solvatazione nei confronti dell’agente filmogeno. Sono usati all’1-

50% rispetto al polimero. Possono essere polimeri, liquidi non volatili, solventi acquosi che alterano

le interazioni polimero-polimero. Sono idrosolubili (x per la filmatura in veicolo acquoso, glicerina,

glicole propilenico, poli-etilen-glicoli) o insolubili in acqua ma solubili in solventi organici (triacetina,

esteri del sorbitano, olio di ricino idrogenato, esteri dell'acido ftalico e dell'acido citrico).

Riducono la Tg (temperatura di transizione vetroso-gommosa), che è un cambiamento della motilità

macromolecolare del polimero: così promuovono la formazione del film flessibile e resistente.

Gli ANTIADERENTI riducono l’adesione tra superfici durante il rivestimento. Tra questi: talco e silice

colloidale, magnesio stearato, acido stearico.

I COLORANTI migliorano l’aspetto e facilitano l’identificazione del preparato. Tra questi: ossidi di Fe

e titanio, lacche di alluminio, pigmenti insolubili (x evitare problemi di migrazione del colore). 32

Gli OPACIZZANTI sono sostanze inorganiche insolubili in H O, bianche