Appunti di Patologia generale - parte 2

MODY

Forma rara di diabete con forte componente genetica, si sviluppa nell’1/% dei

casi ed è un diabete giovanile. Non è una forma autoimmune però insorge nei

20/25 anni per difetto genetico che colpisce le cellule beta si può manifestare

sia in omozigosi che in eterozigosi. Mutazioni ad ora identificate in eterozigosi

riguardano geni come l’HNF4 e HNF1, a seconda della mutazione genica si ha

una forma diversa di MODY; MODY1 per mutazione di HNF4. In omozigosi

abbiamo diabete neonatale, una forma molto rara. In generale sapere che

vengono coinvolti geni HNF4a, HNF1b

Diabete gestazionale

Insorge durante la gestazione, generalmente durante il quarto o quinto mese,

viene meno dopo la gravidanza ma può tornare dopo i 40 anni. Rischioso per la

mamma, si fa sempre parto cesareo, feto va incontro a macrosomia, feti molto

grossi con peso oltre 4 kili e mezzo, molto spesso sviluppano obesità.

Diagnosticato tramite mini-curve da carico, può essere gestito con la dieta e

con la somministrazione di insulina. Donne che sviluppano questo diabete

gestazionale hanno una storia familiare di diabete, hanno un’età superiore ai

30 anni, possono andare in contro ad aborti ripetuti e la donna può sviluppare

la gestosi o tutta una serie di infezioni urinarie. Per quello che riguarda le

complicanze generali del diabete possiamo distinguere complicanze micro e

macro-vascolari. Questo perché altri livelli di glucosio nel sangue danneggiano

l’endotelio e sono un problema anche a livello neuronale, le complicanze a

lungo termine del diabete riguardano anche le neuropatie ma anche le

nefropatie. Gli arti sono coinvolti soprattutto caratteristica di sviluppare delle

ulcere v.d. piede diabetico

FEGATO

Il fegato è un organo che ritroviamo nell’addome delimitato dalla gabbia

toracica esternamente che lo racchiude e protegge e poggia sopra il

diaframma. È una delle ghiandole più grandi che abbiamo all’interno del nostro

corpo, ha un peso che varia ma circa media di 1 kilo e mezzo e ha forma

triangolare. Il fegato ha due facce, la faccia anteriore che più comunemente

conosciamo, se guardiamo anteriormente distinguiamo lobo destro e lobo

sinistro più piccolo, tenuti insieme dal legamento falciforme. Se però lo giriamo

e lo guardiamo posteriormente ci rendiamo conto che ci sono tutta una serie di

zone che ci fanno capire quanta continuità c’è tra il fegato e gran parte degli

organi che si ritrovano nell’addome, è quello che viene definito la “gastric

compression”, la pressione che viene esercitata da stomaco e duodeno, il

fegato è compattato nell’addome e c’è una continuità importante con tutta una

serie di organi. Se facciamo una sezione longitudinale del corpo vediamo come

il fegato rimanga compresso tra la spina e la gabbia toracica. Vediamo che il

fegato è altamente irrorato dal punto di vista sanguigno e vediamo che

possiamo distinguere una porzione più bassa che rimane sotto la porzione della

vena portale e dell’arteria epatica, qui fluisce il sangue dalla periferia al fegato

tramite queste due arriva sangue al fegato. Esiste poi altra vena importante

che è la vena cava e dalla vena cava il sangue fuoriesce dal fegato e ritornerà

al cuore. Esiste anche un’ulteriore classificazione del fegato che è suddiviso in

8 segmenti che ci indicano la porzione esatta rispettò alla vena cava, rispetto

alla vena porta e all’arteria epatica e ovviamente rispetto al lato sinistro e

destro. Sezionare il fegato in pezzi aiuta molto dal punto di vista clinico perché

ci fa capire dove insorge la lesione, dove è presente la steatosi, indicazione più

precida su dove si ha una determinata patologia. Il fegato si organizza in

tantissime unità morfo-funzionali che si ripetono; unità costanti dalla forma

esagonale che prendono il nome di lobuli epatici. Il lobulo epatico ha una forma

esagonale precisa e dentro al centro troviamo la vena centrale, agli angoli

dell’esagono troviamo la triade portale, triade perché costituita da tre elementi:

vena portale, arteria epatica e il dotto biliare, tre elementi, tre canalicoli che si

trovano ai sei angoli della struttura. Da un punto di vista immunoistochimico

possiamo identificare la porzione del dotto biliare dell’arteria epatica e poi la

vena portala che rispetto all’arteria ha un diametro leggermente più grande

come dimensioni. Questi canalicoli della triade sono immersi in altre cellule, più

importanti: gli epatociti che sono disposti a raggiera all’interno del lobulo e si

interpongono tra i vasi, i canalicoli della triade, sostengono e danno

consistenza ala lobulo. Sia la vena portale che l’arteria epatica vanno di fato ad

unirsi all’interno del lobulo nel sinusoide che è un capillare, un canale ematico

particolare che è tipico del fegato; quindi, queste due tipologie di sangue si

vanno a mescolare si uniscono nel sinusoide e portano il sangue nella vena

centrale. Quindi struttura proprio a raggiera, si ha la vena centrale e poi

partono i cordoni degli epatociti che si frappongono al sinusoide. All’interno del

lobulo possiamo andare a distinguere delle zone ci sono zone diverse a

seconda della concentrazione di ossigeno che arriva al centro del lobulo. Il

sangue vicino alla triade sarà più ricco di ossigeno a mano a mano che arriva al

centro del lobulo si perde l’ossigeno, in vicinanza del centro del lobulo la

concentrazione dell’ossigeno cala in maniera importante e possiamo

identificare nel lobulo varie zone a seconda della concentrazione di O2. Zona

portale, zona centrale e zona centro lobulare. La zona più vicina alla triade è

zona più ricca di ossigeno, a mano a mano che ci spostiamo la concentrazione

di O2 cambia e si possono identificare zone diverse all’interno del lobulo.

Cambia in queste zone la struttura e la funzionalità metabolica, le cellule avrà

una risposta metabolica diversa a seconda del diverso grado di ossigenazione

es. zona 1, periportale, maggiore la gluconeogenesi vs. zona 3, centri lobulare,

più glicolisi. L’ossidazione lipidica è più tipica nella zona 1 mentre la lipogenesi

negli epatociti della zona 3. Possiamo poi dare 3 definizioni:

-lobulo classico: si riferisce alla struttura anatomica e alla direzione del flusso

del sangue dalla periferia del lobulo verso il centro, dagli spigoli dell’esagono

verso il centro

-l’acino portale: insieme di due lobuli, è un’unità più funzionale, più metabolica

e si riferisce alla quantità di ossigeno che viene trasportata e che è presente

nelle diverse zone

-lobulo portale: unità riferita alla direzione, al flusso della bile che va dal centro

alla periferia

La bile va dal centro alla periferia perché viene prodotta dal fegato, dagli

epatociti. Bile prodotta nella prima porzione del lobulo dagli epatociti e viene

riversata nel canale di Hering zona di transizione tra epatociti e colangiociti,

che hanno un loro ruolo nella formazione della bile. Il canale di Hering è

importante perché al suo interno ci sono le cellule progenitrici, nicchia

staminale, riserva di cellule importanti per esplicare la funzione rigenerativa

del fegato. In seguito ad un danno importante le cellule del fegato possono

trans differenziare. La rigenerazione degli epatociti deve essere regolata, e ci

sono dei fattori che regolano negativamente gli epatociti che ciclano ma poche

evidenze scientifiche. Cellule progenitrici forniscono apporto in caso di danno

rinnovando le cellule che sono danneggiate.

Epatociti

Componente cellulare che rappresenta il 60/80% della massa epatica e

vengono definite cellule parenchimali, struttura molto grande possono essere

anche polinucleate. Porzione baso laterale si prende contatto con lo spazio di

Disse con il circolo, scambio di ossigeno e nutrienti e apicale, nell’apicale si

produce e si riversa la bile. Quindi cellule grandi, poligonali che possono avere

uno o anche più nuclei. All’interno del lobulo gli epatociti prendono contatto

con le cellule del sistema immunitario; tra epatocita e sinusoide c’è uno spazio

detto di Disse all’interno del quale si ha componente mesenchimale data dalle

cellule epatiche stellate. Al di sopra dello spazio di Disse abbiamo vaso

sanguigno (sinusoide) e poi cellule di Kupfer che stanno vicino all’endotelio e

che sono macrofagi residenti, che proteggono e filtrano gli agenti esterni

possibilmente dannosi per l’epatocita o per il fegato in generale. Proprio per

questo sono così adesi all’endotelio che è un endotelio sinusoide quindi

fenestrato, ci passano detriti, agenti di danno ma d’altra parte il fatto che è

fenestrato facilita l’apporto di nutrienti, ossigeno ecc.

Cordoni di epatociti

Spazio di Disse con cellule stellate

Sinusoide con Kupfer

Cellule epatiche stellate o cellule di Ito

Cellule con struttura simile a stella ed è una cellula di tipo mesenchimale che

può andare incontro ad attivazione ed una volta attivata inizia a produrre

matrice extracellulare, se si riempie di matrice il fegato cambia la

conformazione, si compatta, diventa più duro perché la componente fibrotica

aumenta. Le cellule stellate sono anche un deposito importante di vitamina A e

sono importanti nella rigenerazione epatica.

Epatocita da una parte si struttura nel canalicolo biliare, dall’altra tramite

spazio di Disse prende contatto con il circolo ematico. Ha due polarità apicale e

baso laterale.

Gran parte dei cordoni a raggiera formati da epatociti.

Funzioni

Tra le funzioni va ricordata la funzione e di digestione, produzione della bile e

Sali biliari che favoriscono l’emulsione dei grassi, funzione di escrezione,

funzione di accumulo di nutrienti in particolare la prima fonte di accumulo è il

glicogeno ma anche vitamine come A, B, D, K ed in questo ruolo di accumulo

sono importanti le cellule epatiche stellate. Sintesi di molecole e proteine come

l’interleuchina 6, il fegato va a rimodulare tutta una serie di proteine che sono

proteine di fase acuta. Tre processi importanti per cui fegato gioca ruolo

determinante: gluconeogenesi, glicogenesi, glicogenolisi. Ruolo importante nel

ciclo dell’urea. Il ciclo dell’urea serve per detossificare l’accumulo dio azoto e

passa attraverso la porzione mitocondriale del fegato, nel momento in cui c’è

una disfunzione epatica, i livelli di ammoniaca aumentano e questo

rappresenta un modo per monitorare la funzionalità del fegato, indice di

funzionalità epatica.

Acidi biliari formati prevalentemente da Sali biliari ma anche fosfolipidi,

proteine,