Appunti di Patologia generale

CARCINOMA DEL COLON

Una prima alterazione che porta al passaggio da epitelio normale a epitelio

iperproliferativo, si è quindi in una condizione di iperplasia benigna, è la perdita

dell’oncosoppressore APC. Dopodiché per il passaggio da epitelio iperproliferativo ad

adenoma precoce non è stata identificata un'unica mutazione ma una condizione di

ipometilazione del DNA. Poi da adenoma precoce ad adenoma intermedio si ha

l’attivazione di K-ras. Da adenoma intermedio ad adenoma tardivo si ha la perdita

dell’oncosoppressore DCC, fino a qui si è in una condizione di adenoma benigno. Il

passaggio da tumore benigno a tumore maligno si ha quando si verifica la perdita di

p53.

Adenoma tumore benigno



La prima mutazione che induce una maggiore proliferazione è quella che riguarda APC.

APC è un oncosoppressore normalmente coinvolto in un complesso proteico che regola

la βcatenina, quando APC non c’è la β-catenina non è più regolata. β-catenina riesce

ad entrare all’interno del nucleo della cellula ed è un potente regolatore della

trascrizione di molti geni che regolano la proliferazione. Per questo l’epitelio normale si

trasforma in epitelio iperproliferativo.

APC è legato alle forme familiari di poliposi adenoematosa, che sono sindromi che

predispongono all’insorgenza di carcinoma del colon.

il carcinoma del colon non poliposico o sindrome di Lynch che è molto diversa dalla

condizione precedente poiché i difetti ereditati sono a carico di geni del pathway del

mismatch repair, che è tutto quel pathway di proteine che serve ad andare a

correggere un mismatch all’interno del DNA. Se si eredita un difetto a carico dei geni

del mismatch repair il complesso non funzionerà più correttamente, di conseguenza ci

si troverà di fronte ad una situazione in cui i mismatch al DNA non vengono più riparati

in modo efficace, questo porta ad un insorgenza del carcinoma del colon molto più

rapida rispetto alla condizione precedente.

La caratteristica principale dei tumori maligni è la capacità di dare metastasi, che

avvengono nel 30% dei casi di tumori solidi a metastasi identificabili alla diagnosi, nel

30% dei tumori solidi operabili esistono delle micrometastasi che al momento della

diagnosi non vengono identificate perché troppo piccole e che portano poi alle

recidive. Il 60% dei pazienti sono quindi portatori di metastasi più o meno visibili. La

formazione delle metastasi è un processo che non avviene in uno stadio molto

avanzato del tumore maligno ma è un processo che avviene da quando il tumore inizia

ad essere maligno.

Una tappa fondamentale della progressione neoplastica è la formazione di vasi, e

quindi la neoangiogenesi, che è una caratteristica tipica dei tumori perché la massa di

cellule cresce e le cellule che man mano sono sempre più lontane dai vasi non hanno

più i nutrienti e l’ossigeno, e quindi per ottenerli stimolano la formazione di altri vasi

da vasi preesistenti. Questo però comporta il fatto che se una massa crea dei vasi che

servono alla massa per far arrivare i nutrienti e l’ossigeno però ci sono dei vasi in

prossimità e quindi di conseguenza questa è anche una via di diffusione delle cellule

che quindi riescono ad andare via dalla massa iniziale. I vasi che il tumore forma, sono

vasi che sono strutturalmente e funzionalmente anomali poiché vi è un mix di segnali

stimolati dalle cellule tumorali per la formazione dei vasi, ma non c’è una corretta

formazione dei vasi.

HIF-1 è un fattore che viene attivato in presenza di ipossia e stimola la proliferazione

dei vasi. Quindi ad un certo punto la massa tumorale va in ipossia, quindi le cellule

all’interno che vanno in ipossia stimolano il fattore HIF-1 α che stimola la formazione

dei vasi sanguigni e regola moltissimi geni, e infatti regola anche il metabolismo delle

cellule tumorali.

Le cellule tumorali anche in presenza di ossigeno fanno glicolisi si pensa perché è vero

che è meno redditizio dal punto di vista energetico ma è più rapido e quindi di

conseguenza le cellule tumorali preferiscono questa via per questo motivo. Il fatto che

le cellule tumorali richiedano ossigeno è la base della PET.

In questa massa succede poi qualcosa che fa sì che tante cellule siano in grado di

distaccarsi dal tumore primitivo, invadere il tessuto circostante, invadere i vasi

sanguigni o i tessuti circostanti e seguire il flusso sanguigno e colonizzare una nuova

sede e ripromuovere l’insorgenza di una nuova massa. Queste cellule riescono a fare

tutto ciò attraverso l’acquisizione di nuove funzioni che sono date da nuove mutazioni,

che permettono inizialmente a queste cellule di perdere le giunzioni intracellulari e

staccarsi dalle altre cellule sopravvivendo. Dopodiché queste cellule devono essere in

grado di produrre delle sostanze che le permettono di indurre la lisi della membrana

basale e quindi di entrare. A questo punto passano e possono diffondersi per:

- Via linfatica vanno nel circolo linfatico arrivano ai linfonodi e da lì possono



spostarsi in un altro linfonodo. Tipicamente nei casi di carcinoma della

mammella viene tolta la sede in cui si ha il carcinoma primario e il linfonodo

sentinella, cioè il primo linfonodo che drena. Questo linfonodo viene tolto per

analizzarlo, perché se all’interno non vi sono cellule tumorali vuol dire che il

tumore non ha metastatizzato per la via linfatica, se invece sono presenti cellule

nel linfonodo sentinella via via vengono tolti i linfonodi sequenziali per vedere

fino a dove sono arrivate le cellule tumorali.

- Via ematica le cellule per entrare e circolare nella via ematica e non essere

bloccate diventa una sorta di embolo, cioè si ricoprono di piastrine. La via

ematica prevede principalmente tre tipi di vie:

Tipo portale la vena porta è quella che drena tutto ciò che arriva ad

 

esempio dal colon, intestino e fegato, e questo spiega perché tumori del

colon metastatizzino al fegato.

Tipo vene cave la vena cava porta al polmone

 

Tipo polmone dal polmone possono andare in circolo e arrivare ad altre

 

sedi.

- Impianto diretto nelle cavità naturali e sulle superfici dell’organismo se un



organo è all’interno di una cavità sierosa possa metastatizzare lì, quindi nella

via trans-celomatica. Ad esempio l’ovaio metastatizza nel peritoneo.

- Per contatto ad esempio il colon po' metastatizzare nell’utero



- Per contiguità cioè risalire ad esempio i dotti es. tumore mammario.

Quindi le cellule si staccano, circolano sottoforma di emboli e escono in un’altra sede,

e qui possono formare la nicchia premetastatica. Cioè devono riformare una nicchia di

cellule, ricostruire i vasi, sopravvivere al sistema immunitario. In questa serie di eventi

di disseminazione tumorale c’è una fase limitante perché dalla massa tumorale si

formano poche metastasi, infatti il processo di metastasi è un processo inefficiente. La

fase limitante si ha nel momento in cui le cellule attecchiscono in un'altra sede e

cercano di riformare una massa.

Le cellule tumorali per formare metastasi devono trovare un tessuto favorevole alla

loro crescita.

È stata formulata una teoria sulla formazione delle metastasi chiamata

organotropismo metastasi per cui alcuni tumori metastatizzano in tessuti specifici.

Esistono delle sedi dove più facilmente quelle cellule che originano da quel tumore

primario riescono ad attecchire e quindi più facilmente a sopravvivere. Quindi uno dei

fattori limitanti può essere che tutte quelle cellule che escono dal circolo sanguigno

escano in tessuti non adatta per la loro diffusione.

Oltre alle metastasi il problema grosso dei tumori di stato avanzato è la cachessia

neoplastica, cioè il fatto che la produzione di molecole rilasciate dalle cellule

neoplastiche come il TNF α portino ad un rapido e progressivo decadimento

dell’organismo.

I tumori si possono classificare principalmente secondo due metodi:

- Analizzando il grado tumorale tiene conto delle caratteristiche di



differenziazione citologica delle cellule tumorali. Le cellule tumorali sono

altamente indifferenziate, quindi si osserva quanto le cellule tumorali sono

sdifferenziate rispetto al tessuto di partenza. E si distingue in:

G1: quando le cellule sono ancora ben differenziate e quindi il fenotipo è

 ancora simile a quello delle tessuto normale.

.

.

.

G4: le cellule sono completamente sdifferenziate e non si può capire da

 che tessuto provengono.

- Analizzando lo stadio tumorale è un sistema che si chiama TNM e tiene conto

di tre caratteristiche che sono:

T L’estensione del tumore. Va da T1 a T4 in base alla grandezza del

 

tumore. Tis indica il carcinoma in situ

N Lo stato dei linfonodi. Va da N0, nessun linfonodo intaccato, a N4.

 M Presenza o assenza di metastasi. Può essere M0, non ci sono

 metastasi, o M1 sono presenti metastasi.

Negli stadi T può variare può esserci un tumore T4 N0 M0 ed essere stadio 1.

Cellule staminali tumorali

Le cellule staminali normalmente sono localizzate in alcune nicchie in uno sato di

quiescenza e si attivano in risposta a degli stimoli in dei tessuti in cui c’è una

sostituzione o un ricambio. Le cellule staminali hanno la capacità di automantenersi

attraverso la duplicazione cellulare e di differenziarsi. Le cellule staminali si dividono in

modo eterogeneo, poiché una delle due cellule figlie rimarrà una cellula staminale

mentre l’altra si differenzia. All’interno dei tumori sono state identificate delle cellule

con delle caratteristiche staminali, cioè che esprimono dei marcatori di staminalità.

Queste cellule staminali potevano spiegare come può mantenersi un pool di crescita

tumorale e quindi per esempio se queste cellule staminali tumorali effettuano una

divisione asimmetrica. Oltre all’automantenimento e al differenziamento, che potrebbe

spiegare l’eterogenità, le cellule staminali tumorali sembrano essere capaci di

effettuare la transizione epitelio-mesenchimale che spiegherebbe come le cellule

riuscirebbero a metastatizzare. Transizione epitelio-mesenchimale significa che le

cellule tumorali che compongono i carcinomi devono assumere un fenotipo

mesenchimale per poter andare in circolo e metastatizzare. La transizione epitelio-

mesenchimale prevede la perdita delle citocheratine, delle proteine che fanno parte

delle giunzioni aderenti e la perdita della polarità