Appunti di Patologia generale

PANORAMICA DELL’INFIAMMAZIONE

L’infiammazione è una risposta protettiva, il cui obbiettivo principale è eliminare la causa del

danno.

Non è un evento isolato, ma è strettamente correlato sia all’emostasi che alla riparazione.

Sebbene sia una risposta protettiva, i suoi meccanismi sono capaci di danneggiare

l’organismo ospite poiché non sono selettivi. Ciò accade quando la risposta infiammatoria è

eccessiva (SIRS – Systemic inflammation response syndrome) o inappropriata

(autoimmunità). Inoltre, essendo una risposta ad uno stress, comporta anche delle

alterazioni strutturali e funzionali.

Se l’infiammazione persiste, diventando perciò cronica, diventa essa stessa un fattore di

danno poiché crea uno stato di omeostasi alterata.

L’infiammazione è solo l’ultimo stadio di una serie di risposte cellulari. In condizioni normali

infatti le cellule mantengono la salute del tessuto tramite l’omeostasi.

Quando abbiamo un danno minimo, le cellule si adattano per sopravvivere.

Se lo stress colpisce l’intero tessuto, allora si innesca una parainfiammazione, una risposta

lieve con ridotto reclutamento di leucociti dal sangue.

Nel momento in cui lo stimolo è grave allora si scatena la piena risposta infiammatoria acuta,

con conseguente massiccio reclutamento di leucociti.

La risposta infiammatoria ha 4 componenti:

Induttori, sono gli agenti che causano il danno (infezioni o danni tissutali)

Le cellule sentinella esprimono i sensori, che riconoscono gli induttori (Es. TLR che

riconoscono specifiche strutture dei patogeni o cellule danneggiate)

L’attivazione dei sensori porta le cellule sentinella a rilasciare i mediatori chimici, come

citochine, chemochine e ammine bioattive.

Tutto ciò va ad agire sugli organi bersaglio, andando a causare cambiamenti funzionali per

affrontare il danno, come febbre e aumento della permeabilità vascolare.

Distinguiamo 2 tipi di infiammazione: acuta e cronica.

L’infiammazione acuta è causata da un agente eliminabile ed è di breve durata, caratterizzata

da iperemia, migrazione leucocitaria e formazione dell’essudato. Nella maggior parte dei casi

si risolve completamente.

D’altro canto, l’infiammazione cronica è causata da un agente non eliminabile e persiste per

anni o tutta la vita. Non si risolve ma porta a danno tissutale che coesiste con la riparazione,

che però è patologica. Questa riparazione infatti porta alla fibrosi, eccessiva deposizione di

tessuto connettivo, portando alla perdita di funzione del tessuto.

ANALISI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

L’infiammazione acuta ha 5 segni cardinali: rubor, calor, tumor, dolor e functio laesa.

Il rosso e il calore (rubor e calor) sono dovuti all’iperemia, ossia l’aumento del flusso di

sangue caldo e ossigenato verso il tessuto.

Il gonfiore (tumor) è provocato dall’edema, la fuoriuscita di liquido dai vasi sanguigni.

Proprio le reazioni vascolari portano alla formazione dell’edema.

In condizioni normali, infatti, la regolazione dei fluidi è diretta dalla Legge di Starling, un

equilibrio tra pressione idrostatica (che spinge il fluido fuori dal vaso) e pressione oncotica (le

proteine richiamano il fluido dentro).

Durante l’infiammazione questo equilibrio viene rotto a causa dell’aumento della

permeabilità vascolare che permette la fuoriuscita del liquido (essudato).

L’essudato dell’infiammazione acuta contiene molte proteine e leucociti, il che si differenzia

dal trasudato (non infiammatorio) che non contiene né proteine né leucociti.

L’aumento della permeabilità è un evento che può avvenire a causa di 5 eventi:

- Formazione di gap nell’endotelio a causa della contrazione delle cellule endoteliali,

per esempio sunburns

- Danno endoteliale diretto a causa di tossine batteriche o ustioni gravi

- Danno mediato dai leucociti che, durante la migrazione leucocitaria, danneggiano la

membrana a causa delle sostanze tossiche come i radicali liberi o enzimi proteolitici

- Aumento della transcitosi

- Aumentata permeabilità durante l’angiogenesi, i vasi che si stanno formando hanno

infatti una permeabilità maggiore di quelli maturi

ESSUDATO

L’essudato infiammatorio è composto da liquido e cellule, per la maggior parte reclutate dal

sangue:

- Neutrofili, i primi ad arrivare. Hanno attività fagocitica e battericida

- Monociti, arrivano dopo circa 1/2 giorni e si trasformano in macrofagi una volta arrivati

nel tessuto. Anch’essi importanti per fagocitosi e riparazione.

- Eosinofili, sono specifici per alcuni tipi di risposta infiammatoria. Sono essenziali

contro i parassiti e coinvolti nelle reazioni allergiche

In base alla morfologia dell’essudato, l’infiammazione acuta ha varie classificazioni. Tra le più

importanti ricordiamo:

- Fibrinosa, in questo tipo di infiammazione abbiamo la fuoriuscita di fibrinogeno. Se la

fibrina non viene riassorbita può causare aderenze, ossia tessuto connettivo che lega

organi o superfici

- Purulenta, in cui è presente il pus prodotto da batteri piogeni

- Emorragica, indica un danno vascolare esteso con fuoriuscita di sangue

MIGRAZIONE LEUCOCITARIA

La migrazione dei leucociti è un processo di 4 fasi mediato da specifiche molecole:

- I leucociti si spostano dal centro del flusso verso la parete del vaso (marginazione) e

iniziano a rotolare (rolling). Fase mediata dalle selectina (P ed E)

- Le chemochine sull’endotelio attivano le integrine sulla superficie del leucocita,

cambiano forma e passano a uno stato di alta affinità che arrestano il leucocita

- Il leucocita a questo punto esce dal vaso attraverso le giunzioni tra le cellule e

raggiunge il tessuto

- Una volta nel tessuto arriva nel sito dell’infiammazione attraverso dei segnali

chemiotattici. Questi segnali infatti attivano dei recettori accoppiati a proteine G sulla

superficie del leucocita, provocando contrazioni del cytoskeleton che guidano il

movimento cellulare

FAGOCITOSI E DISTRUZIONE CELLULARE

La fagocitosi è il meccanismo attraverso il quale i fagociti (neutrofili e macrofagi) distruggono i

microbi e le cellule morte.

La fagocitosi si articola in 3 fasi:

- Il fagocita si lega al microbo tramite specifici recettori fagocitici. Questa fase può

essere potenziata dall’opsonizzazione, il microbo infatti viene marcato con specifiche

molecole chiamate opsonine che vengono riconosciute dai recettori del fagocita

- Il fagocita estende la membrana attorno al microbo inglobandolo, formando il

fagosoma

- A questo punto il fagosoma si fonde con un lisosoma contenente enzimi digestivi,

formando il fagolisosoma, in cui il microbo verrà ucciso

Esistono due meccanismi con cui il fagolisosoma uccide il microbo. Essi possono essere

ossigeno-dipendenti (ROS) o ossigeno-indipendenti, con sostanze preformate come ph acido

o enzimi lisosomiali.

Netosi

La netosi invece è una strategia unica dei neutrofili, che non coinvolge la fagocitosi.

Essi infatti espellono il loro contenuto nucleare (cromatina = DNA e istone) per formare delle

reti extracellulari chiamate NETs (Neutrophil extracellular traps) contenenti proteine

antimicrobiche. Queste reti quindi intrappolano e uccidono i microbi all’esterno della cellula.

La netosi si suddivite in suicida, che porta alla morte del neutrofilo stesso, o vitale, in cui i

NETs vengono espulsi con delle vescicole.

Sebbene la netosi sia difensiva, l’accumulo di NETs è correlato all’autoimmunità (Es. Artrite

Reumatoide), risultando quindi potenzialmente dannosa per l’organismo.

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

L’infiammazione acuta può evolvere in 4 modi:

- Risoluzione, esito ideale. L’agente nocivo viene eliminato e si ha il ripristino della

normale funzione del tessuto

- Formazione di pus, si forma un ascesso contenente puss per confinare il patogeno.

Può guarire ma spesso richiede drenaggio e lascia una cicatrice

- Progressione a cronica

- Fibrosi, quando il danno è esteso e non può essere risolto il tessuto originale è

sostituito con tessuto connettivo, lasciando una cicatrice e causando perdita di

funzione

PROCESSO DI RISOLUZIONE

Questo è un processo regolato e abbiamo 3 fasi:

- Viene ripristinata la permeabilità vascolare e l’essudato viene drenato attraverso i vasi

linfatici

- I neutrofili muoiono per apoptosi e vengono fagocitati dai macrofagi

- Si avviano i processo di rigenerazione per ristabilire la normale funzione del tessuto

Questo processo è mediato da specifiche molecole segnale, principalmente i mediatori

lipidici pro-risolutivi specializzati (SPM).

Altri segnali comprendono citochine anti-infiammatorie come TGF-Beta e IL-10 e inibitori

delle proteasi, che neutralizzano gli enzimi distruttivi rilasciati durante l’infiammazione

La mancata risoluzione dell’infiammazione acuta è un evento cruciale alla base di molte

malattia. Si verifica quando l’agente nocivo non viene eliminato, la risposta infiammatoria è

eccessiva o non vengono prodotti sufficienti mediatori risolutivi.

PANORAMICA DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA

L’infiammazione cronica è una risposta immunitaria prolungata nel tempo che si innesca

quando l’organismo non riesce a eliminare l’agente nocivo.

Può originare quando l’infiammazione acuta non riesce a risolversi o come risposta diretta ad

agenti difficili da eliminare come infezioni persistenti (es. tubercolosi), corpi estranei o

autoimmunità.

A differenza di quella acuta, la cronica è definita da 3 eventi che avvengono

contemporaneamente:

- Formazione dell’infiltrato, un accumulo di macrofagi e linfociti al posto dei neutrofili

- Danno tissutale continuo

- Riparazione che coesiste con la distruzione, ma che porta alla fibrosi

L’INFILTRATO CRONICO

L’infiltrato cronico è eterogeneo:

- I macrofagi sono la cellula dominante, si accumulano nel sito infiammatorio per

continuo reclutamento, proliferazione nel sito e immobilizzazione (incapacità di

abbandonare il sito a causa della continua chemiotassi)

- Linfociti, creano un circolo vizioso con i macrofagi. I macrofagi infatti presentano gli

antigeni ai linfociti T e questi ultimi potenziano le funzioni fagocitiche dei macrofagi

- Plasmacellule che producono anticorpi contro l’agente persistente o contro i tessuti

dell’ospite nelle malattie autoimmuni

- Eosinofili in caso di presenza da parassiti o reazioni allergiche, contengono la Proteina

Basica Principale (BMP) che è tossica per i parassiti ma causa anche distruzione dei

tessuti

- Fibroblasti e cellule endoteliali, cruciali per la riparazione

ATTIVAZIONE DEI MACROFAGI

I macrofagi possono assumere due fenotipi principali a seconda dei segnali che ricevono,

questo si chiama polarizzazione

Macrofagi M1: attivazione indotta da prodotti microbici e dalla citochina IFN-Gamma. Sono

cellule killer (producono ros) e pro-infiammatorie (per richiamare altre cellule), sono

responsabili della distruzione tissutale.

Macrofagi M2: attivazione indotta dalle citochine IL-13 e 4, sono le cellule della guarigione e

anti-infiammatorie. La loro funzione principale è stimolare i fibroblasti a produrre collagene,

inoltre promuovono l’angiogenesi tramite fattori di crescita.

STRUTTURE SPECIALIZZATE

Una caratteristica peculiare dell’infiammazione cronica è che le cellule infiammatorie si

organizzano in strutture specializzate.

Organi Linfoidi Terziari (TLO): Comuni nell’artrite reumatoide, sono strutture ectopiche che

mimano i linfonodi che si formano per l’accumulo di linfociti, plasmacellule e cellule

presentanti l’antigene (APC). Per essere considerati TLO devono avere compartimenti distinti

per linfociti T e B, venule ad alto endotelio per il reclutamento delle cellule e centri germinativi

Granuloma: Il granuloma rappresenta il tentativo di contenere e isolare un agente che non è

stato eliminato con la risposta infiammatoria. La cellula chiave è il macrofago, che assume

due forme specializzate: Cellule epitelioidi (aspetto simile alle cellule epiteliali con funziona

principalmente secretoria (citochine)) e Cellule Giganti Polinucleate (derivate dalla fusione di

più macrofagi).

Il granuloma è si protettivo poiché isola il problema, ma causa anche distruzione tissutale e

aumenta la durata dell’infiammazione cronica.

RIPARAZIONE TISSUTALE E FIBROSI

Nell’infiammazione cronica la riparazione coesiste con la distruzione.

La riparazione è attivata dai macrofagi M2. Si forma così il tessuto di granulazione, un tessuto

giovane e altamente vascolarizzato, che è il precursore della cicatrice.

L’angiogenesi è cruciale per portare ossigeno e nutrienti, avviene principalmente per

gemmazione a seguito dello stimolo di fattori angiogenici come il VEGF (Vascular Endothelial

Growth Factor).

Il vaso sano va incontro a vaso dilatazione e si staccano i periciti (le cellule di supporto),

rendendo la parete del vaso più flessibile.

Gli enzimi MMP degradano la membrana del vaso creando un’apertura verso cui il vaso può

crescer.

A questo punto, una cellula di testa (tip cell) si allunga fino a formare un nuovo vaso o fino a

che si collega con un altro già esistente.

Infine, la fibrosi è l’ultimo stadio della riparazione patologica. Il fattore chiave è il TGF-Beta,

che stimola i fibroblasti a depositare ECM e collagene.

Così facendo il tessuto di granulazione diventa maturo e perde la vascolarizzazione e la

cellularità, trasformandosi in tessuto connettivo non funzionale.

I MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE

I mediatori chimici sono molecole che vengono rilasciate o attivate nel sito

dell’infiammazione. Hanno vita breve, questo è essenziale perché assicura che la risposta

infiammatoria rimanga localizzata e che venga spenta quando necessario.

La maggior parte di essi ha azione pro-infiammatoria ma esistono anche anti-infiammatori.

MEDIATORI ESOGENI

Sono mediatori prodotti dai patogeni che innescano la risposta infiammatoria.

- Fattori chemiotattici (es. fMLP), molecole che attraggono i leucociti

- Fattori anti-leucocitari, molecole tossiche prodotte dai microbi come la leucocidina.

Mirano a danneggiare o uccidere i leucociti dell’ospite

- PAMPs (Pathogen Associated