Appunti di Genetica per medicina

GENETICA MEDICA

La genetica medica è la scienza che studia la variazione genetica umana in

relazione alla salute e alla malattia.

HGP (Human Genome Project) è stato un programma di ricerca

internazionale e collaborativo il cui obiettivo era la mappatura e la

comprensione completa di tutti i geni degli esseri umani. Ha stimato che il

numero dei geni umani, circa 50.000.

CAPITOLO 1: TERMINOLOGIA GENETICA DI BASE

Il termine genoma si riferisce a tutto il DNA in un organismo, il gene

rappresenta l’unità funzionale dell’ereditarietà, costituito da una sequenza di

DNA.

Il genoma umano è composto al 99,9995% da DNA nucleare e per il restante

da DNA mitocondriale, quest’ultimo è altamente codi cante.

Il lamento di DNA contiene il codice per produrre un singolo lamento di

RNA. L’RNA viene utilizzato o per la produzione diretta di un peptide (mRNA)

o per la produzione di rRNA, tRNA, snRNA…

Il gene contiene regioni codi canti, chiamati esoni, e regioni non codi canti,

chiamati introni. La quantità di esoni è diversa per ogni gene.

Il DNA presenta al 45% copie di geni ripetute una sola volta, 45% copie

ripetute e al 10% di DNA satellite. Quest’ultimo è altamente ripetuto e molto

variabile, infatti viene utilizzato in ambito forense.

Il genoma di una cellula germinale è aploide (n), cioè presenta 23 cromosomi

separati. 22 di questi cromosomi sono detti autosomi, non partecipano alla

determinazione del sesso. Il 23° cromosoma può essere X o Y(solo nei

gameti maschili) e determina il sesso.

Lo zigote e tutte le cellule somatiche presentano un genoma diploide (2n),

costituito da 46 cromosomi, 2 sessuali e 44 autosomi.

Dallo zigote hanno origine tutte le cellule del corpo tramite mitosi. La meiosi ,

invece, è il processo di divisione dei gameti.

Nella meiosi maschile il citoplasma si divide equamente, da uno spermatico

si generano 4 spermatozoi maturi. In quella femminile invece quasi tutto il

citoplasma va in una cellula glia, che formerà poi la cellula uovo. Le altre

cellule glie diventano un corpo polare, una cellula più piccola, non

funzionale che alla ne degenera.

La meiosi maschile comincia in pubertà e la spermatogenesi continua per

tutta la vita. La meiosi 1 femminile inizia in pubertà, la meiosi 2 inizia solo se

fi fi fi fi fi fi fi fi

l’oocita secondario viene fecondato. L’oogenesi dura no all’ultimo ciclo

prima della menopausa.

Nei gameti avviene il crossino over, cioè uno scambio di segmenti tra

cromatidi di cromosomi omologhi.

Le sequenze e erenti di un gene vengono chiamate alleli e la posizione di un

gene sul cromosoma è de nito locus.

Se una persona ha lo stesso allele su entrambi i cromosomi, si difenisce

omozigote, se gli alleli sono diversi allora è eterozigote.

Il genotipo è a costituzione genetica di un individuo ad un dato locus. Il

fenotipo è l’espressione di osservabile di un set di alleli. Il fenotipo oltre a

essere determinato dal genotipo è in uenzato dall’ambiente.

Ad esempio nei casi di fenilchetonuria (malattia autosomica recessiva

caratterizzata in una mutazione della fenilalanina idrollisasi e mancata

metoblizzazione della fenilalanina) il fenotipo può essere modi cato da una

dieta povera di fenilalanina, il soggetto non svilupperà un ritardo cognitivo,

che è la principale conseguenza di questa mutazione.

Il termine mutazione spesso è utilizzato per indicare modi che nella

sequenza di DNA che causano malattie genetiche e sono quindi

relativamente rare, con un frequenza nella popolazione meno dell’1%, se il

tasso di mutazione è superiore all’1% si parla di polimor smo. Tutti gli

organismi sperimentano un certo numero di mutazioni come il risultato di

normali operazioni cellulari o interazioni casuali con l’ambiente queste sono

chiamate mutazioni spontanee.

Le mutazioni possono essere:

-cromosomiche: ducono un cambiamento nel numero dei cromosomi. Sono

talmente severe che in genere portano ad aborti spontanei subito dopo il

concepimento

-strutturali: riguardano la struttura e l’organizzazione regionale dei

cromosomi: duplicazioni, delezioni o inversioni di un segmento cromosomale

-geniche: includono sostituzioni di singole base, inserzioni e delezioni.

Il tasso di mutazione è speci co per ogni specie e varia in base alla

dimensione del cromosoma, nell’uomo è stimato essere di circa 10-8 per

paio di base per generazione, ogni gamete contiene circa 30 nuove

mutazioni, in maggioranza in regioni non codi canti.

Certe sequenze nucleotidiche sono particolarmente suscettibili di mutare,

queste zone sono de nite regioni hot-spot di mutazione. Un esempio è la

sequenza CG metilata, la meditazione della citosina può portare alla

formazione di un intermedio instabile che perde il gruppo amminico e diventa

timina.

Le mutazioni sono quindi:

-puntiformi

-delezioni

ff fi fi fi fl fi fi fi fi fi

-inserzioni

-duplicazione di un gene

-inversione

-fusione tra cromosomi: si ha quando i telomeri che dovrebbero evitare la

fusione, tendono ad accorciarsi

-duplicazione di un genoma: nell’uomo non è compatibile con la vita, nelle

piante genera nuove specie.

Negli eucarioti frequentemente si riscontrano copie multiple di geni, tutte con

sequenza identica o simile. Un gruppo di tali geni è detto famiglia

multigenica, che corrisponde a un insieme di geni correlati che si sono

evoluti da un certo gene ancestrale mediante un processo di duplicazione

genica. Un esempio è la famiglia dei geni della globina composta da 7 geni

a−simili sul cromosoma 16 e da 6 geni B-simili sul cromosoma 11.

Le mutazioni possono causare sia un guadagno di funzione che una perdita

di funzione del prodotto proteico.

Le mutazioni delle regioni codi canti si dividono in

-silenti/sinonime: cambia la sequenza ma non cambia l’amminoacido

codi cato

-missenso/non sinonime: la mutazione induce la traduzione di un

amminoacido diverso

-non senso/stop: viene tradotto in cotone di stop

-frameshift: caratterizzate da uno scivolamento nella fase di lettura,

determinato da una delezione o da una inserzione di una base azotata.

-variazione del numero di triplette: si ha un aumento o una diminuzione delle

triplette in una sequenza. Responsabili di malattie neurodegenerative come

la corea di Hunginton.

Ogni malattia è determinata quando la mutazione superano una determinata

soglia, causando instabilità genetica.

Le mutazioni possono essere spontanee, indotte da agenti de niti mutageni

(radiazioni o sostanze chimiche).

L’ età dei genitori è fortemente correlata con la probabilità di trasmettere una

mutazione alla propria prole. Alcune anomalie cromosomiche

aumentano drammaticamente con l’età materna mentre mutazioni di un

singolo gene aumentano con l’età paterna.

fi fi fi

CAPITOLO 2: LE LEGGI DI MENDEL

Mendel condusse esperimenti sulla piante di pisello, in quanto essi

presentavano vantaggi, poiché sono disponibili in molte varietà con

caratteristiche ereditarie distinte (caratteristiche) con diverse varianti (tratti).

Incrocio monoibrido: un incrocio genetico tra genitori che di eriscono negli

alleli per una caratteristica particolare.

Al primo incrocio compaiono solo il carattere di

uno dei due genitori (DOMINANTE) nel secondo

incrocio compare anche il carattere dell’altro

genitore (RECESSIVO) che è stato “segregato”

nella prima generazione.Alla prima generazione,

F1, tutti hanno mostrato il fenotipo di uno dei

genitori (dominante).Nella seconda generazione,

F2, è riapparso il fenotipo dell'altro genitore

(recessivo) e i fenotipi dominanti e recessivi sono

stati presentati con un rapporto 3: 1.

Il quadrato di Punnet è uno strumento che serve ad analizzare gli incroci

genetici.

Es: Tt x Tt Genotipi:

1 TT= Stelo lungo

2 Tt = Stelo lungo

1 tt = Stelo corto

Rapporto genotipico= 1:2:1

Fenotipi:

3 Stelo Lungo

1 Stelo corto ff

Rapporto fenotipico = 3:1

L’allele dominante si manifesta sempre, l’allele recessivo viene sempre

mascherato se è presente un allele dominante.

Incrocio tra diibridi: incroci tra linee parentali che di eriscono per due

caratteristiche ossia per due geni.

TT PP x tt pp In F1 tutte le piante avranno stelo

lungo e ori viola, quindi un solo

genotipo e un solo fenotipo.

Tt x Pp In F2 si osservano 9 genotipi e4

fenotipi diversi:

- Alti e viola (9)

- Alti e bianchi (3)

- Corti e viola (3)

- Corti e bianchi (1)

Test cross: serve a individuare il genotipo sconosciuto di un individuo tramite

un incrocio con un omozigote recessivo (pp, quindi ore bianco).

Se si ottiene il 100% di ori viola, allora l’altro genitore ha genotipo PP, se sin

ottengono 50% di ori viola e 50% di ori bianchi, allora il genitore ha

genotipo Pp.

Dominanza incompleta: nell’incrocio tra RR (rosso) e rr (bianco), avremo ori

Rr (rosa). In questo caso i geni mostrano una dominanza incompleta perché

fi fi fi fi fi ff fi

il fenotipo dell’eterozigote è un intermedio tra l’omozigote dominante e

l’omozigote recessivo

Rr x Rr

In alcuni casi il fenotipo può essere in uenzato anche dall’ambiente. Ad

esempio il pH del terreno può andare a modi care il colore di un ore.

2.2: Genetica dei gruppi sanguigni

Per il sistema AB0 i gruppi sanguigno sono 4: A,B,AB,0. I primi tre gruppi

rappresentano rispettivamente le persone che portano gli antigeni A, B o A e

B sulla super cie dei loro eritrociti. Il gruppo 0 non presenta antigeni. Nel

plasma ogni gruppo sanguigno presenta gli anticorpi: anti-B (gruppo A), anti-

A (gruppo B). Il gruppo 0 presenta entrambi gli anticorpi, AB non presenta

anticorpi. La variante del gene “A” codi ca per un enzima (transferasi) che

aggiunge N-acetilgalattosamina allo zucchero terminale dell’antigene H

-N-acetilgalattosaminiltransferas.

La variante del gene “B” codi ca per un enzima che aggiunge D-galattosio

allo zucchero terminale dell’antigene H -D-galattosiltransferasi.

CODOMINANZA = Entrambi gli alleli sono espressi contemporaneamente

nell’eterozigote. Ciò si traduce in una prole con un fenotipo che non è né

dominante né recessivo. Es: il gruppo sanguigno AB.

fi fi fi fl