Appunti di genetica molecolare

BILANCIATETRASLOCAZIONI RECIPROCHE 10

Si verificano quando c'è un trasferimento di un segmento cromosomico da uno cromosoma ad un altro cromosoma nonomologo.

Se c'è uno scambio tra un segmento acentrico (che non contiene il centromero) e un segmento centrico, quello che possiamo ottenere è la presenza di un cromosoma con due centromeri e un cromosoma senza centromero (acentrico), questa cellula non è stabile durante la divisione cellulare, perché ogni cromosoma deve avere un singolo centromero in modo che i due cromatidi fratelli segreghino ai poli opposti della cellula in maniera normale, invece in questo caso un cromosoma viene perso e l'altro rischia di essere rotto durante la replicazione cellulare.

Se invece c'è uno scambio tra i due segmenti acentrici abbiamo una cellula con due cromosomi coinvolti nella traslocazione reciproca, ma questa condizione è stabile per cui questa cellula si divide normalmente senza perdita.

1. di materiale.
2. Esistono nella popolazione generale (1/600 circa) portatori di traslocazioni reciproche che normalmente non hanno un fenotipo patologico. Questo dipende dal fatto che i punti di rottura su uno o sull'altro cromosoma non coinvolgano geni sensibili al dosaggio.
3. Ci sono alcune traslocazioni che hanno permesso di identificare geni che causano sindromi note ma di cui non si conosceva la causa genetica: pz con difetti cardiaci (operazione a livello del setto atrioventricolare) e disgenesi gonadica → la traslocazione interrompe un gene (fog-2) sensibile a dosaggio.
4. Un'altra traslocazione causa bassa statura (sotto di due deviazioni standard rispetto alla gaussiana), è una situazione mendeliana che segrega con la presenza della traslocazione, abbiamo rottura in ACAN → importante per lo sviluppo delle ossa.
5. Possono dare problemi nella sfera riproduttiva → infertilità, poliabortività, aumentato rischio di generare figli con

riarrangiamento bilanciato → fenotipo patologico. Più cromosomi possono essere coinvolti in traslocazioni bilanciate. Chiamo derivativo di N è il cromosoma che ha il centromero di N. Appaiamento alla meiosi I: problemi di infertilità sono causati dagli errori nell'appaiamento in meiosi → durante la meiosi I deve avvenire l'appaiamento tra cromosomi omologhi, ma poiché c'è questo scambio tra cromosomi non omologhi, questo appaiamento deve coinvolgere due coppie cromosomiche quindi si ha la formazione di una struttura tetravalente. Possiamo ottenere tre tipi di segregazione: - Segregazione alternata: i due derivativi vanno ad un polo e entrambi i cromosomi non coinvolti nella traslocazione vanno all'altro polo. In questo caso otteniamo dei gameti bilanciati, normali. - Segregazione adiacente I: il derivativo N segrega con il cromosoma M normale, il cromosoma N normale segrega invece con il derivativo M. Ho formazione di due gameti sbilanciati.

perché la cellula avrà un segmento in più (quindi una trisomia parziale) è un segmento in meno → gameti con monosomia parziale associata ad una trisomia parziale. Se questi gameti vengono fertilizzati con un gamete normale si avrà la formazione di uno zigote che presenterà questi sbilanciamenti che, se molto gravi, disturbano notevolmente lo sviluppo dell'embrione e si avrà una situazione di aborti ricorrenti. Se il feto riesce a svilupparsi e nascere questo bambino avrà dei problemi legati a questi sbilanciamenti cromosomici.

Segregazione adiacente II: in questo caso segregano insieme il cromosoma N con il derivativo N (è difficile che questo accada perché entrambi i centromeri identici vanno allo stesso polo) e questa segregazione molto più rara rispetto alle altre due.

TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA: Coinvolge cr acrocentrici. La rottura avviene nella regione pericentromerica o centromerica. Si ha la

produzione di un piccolo cromosoma costituito soltanto dai bracci p dei due acrocentrici coinvolti, e poi abbiamo la formazione di un cromosoma metacentrico o submetacentrico (dipende dalla grandezza dei cromosomi acrocentrici coinvolti) → situazione stabile e bilanciata. Quindi il portatore della traslocazione Robertsoniana ha un cariotipo a 45 cromosomi, perché solitamente, essendo questo piccolo marcatore assente di un centromero, viene perso durante la duplicazione cellulare, questo non implica nessuna problematica perché non contiene sequenze geniche (l'unicasequenza genica che può contenere è il DNA ripetuto per la produzione dell'RNA ribosomiale presente su tutti gli acrocentrici). La frequenza di portatori di traslocazioni Robertsoniane è di 1/1000 nella popolazione generale, e questi individui presentano 45 cromosomi. I cromosomi acrocentrici sono 5 (13; 14; 5; 21; 22), ma l'85% delle traslocazioni Robertsoniane che si

Verificano nella popolazione coinvolgono i cromosomi 14 e 13, 14 e 21. Il problema è che durante la meiosi ci deve essere l'appaiamento tra cromosomi omologhi, quindi c'è la formazione di un trivalente in cui i cromosomi possono segregare in modo diverso:

• se la segregazione avviene in maniera alternata in una cellula segregano i due cromosomi normali, nell'altra cellula segrega il cromosoma con la traslocazione Robertsoniana → condizioni bilanciate
• se la segregazione avviene in maniera adiacente abbiamo dei gameti sbilanciati, quindi abbiamo gameti con un cromosoma in più e gameti con un cromosoma in meno (trisomia e monosomia)

Sindrome di Down → 46,XX,rob(14;21)(q10;q10),+21

Il 4-5% dei Down ha una cariotipo anomalo a causa di una traslocazione tra il cromosoma 21 e un altro cromosoma acrocentrico, solitamente il 14. Possiede un cariotipo a 46 cromosomi, ma le copie del cromosoma 21 sono tre. Quindi portatori di una traslocazione Robertsoniana.

Che coinvolge il cromosoma 21 ha un rischio elevato di avrete un figlio con sindrome di Down. Se è la madre ad essere portatrice bilanciata, il rischio di ricorrenza è di circa il 14%. Se è portatore il padre il rischio è pari all'1-2%.

Estensione della consulenza genetica a tutta la famiglia.

Nel caso di un cariotipo 45,XX,rob(21;21)(q10;q10) → se abbiamo un portatore di traslocazione robertsoniana t(21;21), il rischio di ricorrenza è del 100%. Alla meiosi non si formano gameti normali → sono disomici o nullisomici. La prole ha trisomia 21 o monosomia 21 letale-aborto.

INSERZIONE INTERCROMOSOMICA

Rottura in due punti di un cr e traslocazione di un segmento in un cr non omologo → tre punti di rottura: due su il cr che dona e 1 sul ricevente. Questa situazione è bilanciata e non dà un fenotipo cromosomico a meno che il sito di taglio cade su un gene sensibile al dosaggio, per cui c'è un fenotipo patologico associato.

Anche in questo caso c'è un appaiamento tra i segmenti omologhi, nel momento in cui questo segmento è abbastanza grande c'è la possibilità che si formino dei gameti sbilanciati (per crossing over) → se il crossing-over avviene nel segmento coinvolto nella inserzione si formeranno cromosomi con del/dup , dicentrici e acentrici → infertilità. Considerando solo la segregazione indipendente c'è la formazione di gameti bilanciati perché il segmento manca da un cromosoma ma è presente sull'altro. Esistono anche condizioni sbilanciate, per cui abbiamo un cromosoma normale che segrega con un cromosoma in cui è inserito un segmento, possiamo avere duplicazione o delezione. I portatori di un'inserzione hanno un rischio molto elevato di produrre gameti con una delezione o una duplicazione e se questi gameti vengono fertilizzati vanno incontro alla produzione di zigoti con uno sbilanciamento quasi

Sicuramente associato ad una condizione patologica. Quindi quando parliamo di delezioni, esse sono tutte de novo, non sono mai ereditate in quanto la condizione che causano è solitamente grave. Le monosomie/trisomie parziali sono solitamente de novo. Possono essere ereditate e, in tal caso, sono dovute a prodotti meiotici sbilanciati in un genitore con traslocazioni bilanciate o inserzioni. Nel caso di traslocazione bilanciata, inoltre la delezione è associata ad una parziale trisomia.

INVERSIONE

Si definisce inversione la rottura di una parte di cromosoma con rotazione di 180° compreso tra i punti di rottura e ricongiungimento dei suoi estremi al resto del cromosoma. Si distinguono in:

• paracentriche quando la regione cromosomica coinvolta nella inversione non comprende il centromero (punti di rottura sullo stesso braccio cromosomico)
• pericentrica quando la regione centromerica è compresa nella porzione cromosomica invertita (punti di rottura su entrambi i bracci)

cromosomici)Inversione pericentrica

Affinché i due cromosomi possano appaiarsi uno dei due deve formare un'ansa, se all'interno di quest'ansa (che rappresenta la regione invertita) avviene crossing over avremo la formazione di gameti sbilanciati. Quindi nel caso dell'inversione pericentrica, se non c'è crossing over, abbiamo la produzione normale dei gameti, se avviene crossing over all'interno della regione invertita, oltre ai gameti bilanciati avremo la produzione di gameti sbilanciati, che contengono delezione e duplicazione di segmenti reciproci.

Inversione paracentrica

Nella regione invertita non c'è il centromero, però se avviene un crossing over all'interno di tale regione, avremo la produzione di gameti sbilanciati, normali e bilanciati con inversione. In questo caso avremo la formazione di un "dicentrico" e di un "acentrico", quindi un cromosoma con due centromeri e un cromosoma senza centromero.

Se queste cellule vanno incontro a divisione cellulare, allora vanno incontro a morte, non sopravvivono. Se il CO avviene al di fuori della regione invertita avremo sia cr normali sia bilanciati (con inversione).

1. PORTATORI

I portatori di:

• traslocazioni reciproche bilanciate
• inversioni paracentriche
• traslocazioni robertsoniane
• inserzioni
• inversioni pericentriche

hanno generalmente fenotipo normale, ma possono avere problemi nella riproduzione. Infatti, durante la meiosi, possono verificarsi errori nella corretta separazione degli omologhi interessati dalla traslocazione, dalla inserzione o dalla inversione. Questi errori di segregazione degli omologhi portano alla formazione di gameti anomali con sbilanciamento del materiale ereditario. Questo può causare:

• ridotta fertilità
• poliabortività
• nascita di bambini con fenotipo patologico

La frequenza delle anomalie cromosomiche nei nati vivi è poco meno dell'1%. ISCN → International System for Human

Cytogenetic Nomenclature. È periodicamente aggiornato in base alle nuove tecniche introdotte nel campo della citogenetica, c'è una numerazione progressiva 1-22 per autosomi, X e Y per gonosomi. C'è la de