Appunti di Fisiopatologia

INFEZIONI

Un esempio sono quelle che riguardano la corteccia surrenalica.

Una possibile causa di insufficienza cortico- surrenalica, abbastanza rara alle nostre latitudini, è l’infezione da

micobatteri. Si generano granulomi tubercolari sulla corticale del surrene.

Questa, fino a pochi anni fa, era la causa principale dell’insorgenza del morbo di Addison, che adesso è legato

principalmente a danni su base autoimmune.

Altro esempio è il caso dell’amiloidosi del surrene. Nella ghiandola si ha un'infiltrazione di amiloide

INFIAMMAZIONI ACUTE E CRONICHE

Qualsiasi lesione che produce un’infiammazione a livello del tessuto ghiandolare può avere conseguenze sull’attività

della ghiandola stessa.

L’infiammazione cronica può instaurarsi anche in seguito ad una risposta di tipo autoimmune.

ALTERAZIONI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Le ipofunzioni endocrine nella maggior parte dei casi sono il risultato di una malattia autoimmune.

Due esempi sono la tiroidite di Hashimoto e il morbo di Graves (per completezza, morbo di Flajani-Basedow-Graves).

Sono entrambe patologie della tiroide e associate alla produzione di auto-anticorpi, ma presentano alcune differenze.

TIROIDITE DI HASHIMOTO (IPOTIROIDISMO)

È una patologia autoimmune con coinvolgimento dei linfociti ed in misura minore di monociti/macrofagi. I

protagonisti sono linfociti T CD4+, linfociti T CD8+ e le plasmacellule.

Si ha produzione di autoanticorpi contro i recettori dei tireociti e attivazione del complemento, con attivazione dei

linfociti T citotossici, che riconoscono target a livello delle cellule follicolari della tiroide, causandone l’uccisione. Ecco

che si ha ipotiroidismo perché il parenchima tiroideo è distrutto da una patologia autoimmune. Questa è la forma

classica ma esistono forme dall’eziopatogenesi alternativa.

Il danno a livello dell’epitelio follicolare della tiroide nella Hashimoto è causato da 3 meccanismi:

1. Citotossicità mediata dai linfociti CD8+ (forma classica)

2. Attivazione macrofagica mediata da citochine prodotte in seguito a risposta autoimmune

3. In minor parte c’è un contributo degli anticorpi prodotti contro antigeni tiroidei, che induce uccisione da

parte delle cellule NK, si parla di citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente.

Gli anticorpi vengono prodotti contro vari ag tiroidei:

- Nel 90-95% dei casi gli anticorpi sono contro la perossidasi, necessaria a

fabbricare T3 e T4

- Nel 30-50% dei casi gli anticorpi sono contro la tireoglobulina

- Nel 0-5% dei casi, raramente, si hanno anticorpi, attivanti o inattivanti,

contro il recettore del TSH. Per cui potremmo avere da una parte

stimolazione dei tireociti e dall’altra assenza di produzione dell’ormone.

MORBO DI GRAVES (IPERTIROIDISMO)

È una patologia autoimmune che coinvolge linfociti T CD4+ e linfociti B. Quest’ultimi producono autoanticorpi che

legano il recettore del TSH e lo attivano. La stimolazione induce iperplasia e ipertrofia dei tireociti e determina un

incremento della produzione degli ormoni tiroidei.

Questo quadro si concretizza dunque in ipertiroidismo e manifestazioni di tireotossicosi per cui la ghiandola stimolata

a produrre elevate quantità di ormone, causa effetti tossici a livello periferico.

Per il morbo di Graves, gli anticorpi, nel 90% dei casi, sono

diretti contro il recettore del TSH e sono stimolanti, per cui

avremo ipertrofia, iperplasia e ipertiroidismo.

Potremmo avere anche anticorpi anti-perossidasi e anti-

tireoglobulina, causando anche distruzione della ghiandola.

Negli stadi a lungo termine del morbo di Graves, le

manifestazioni tardive comprendono danni a carico delle

cellule epiteliali follicolari, simili alla tiroidite di Hashimoto.

Per cui si ha un progressivo passaggio della malattia di Graves

da iperfunzionalità e degenerazione con disfunzione tiroidea.

In certi momenti c’è sovrapposizione di manifestazioni

patologiche tra le 2 patologie.

Questo quadro è ulteriormente complicato se si pensa che entrambe le patologie, da un punto di vista di

predisposizione, hanno basi similari e si possono inquadrare nell’ambito di patologie autoimmuni in cui certi

polimorfismi creano predisposizione. In altre parole, avere il morbo di Graves significa essere predisposto per altre

patologie autoimmuni. Un morbo di Graves può essere associato ad una tiroidite di Hashimoto, un lupus eritematoso

sistemico, ad un'artrite reumatoide. Siamo nel quadro delle sindromi multiple endocrine.

Sia la tiroidite di Hashimoto che il morbo di Graves sono caratterizzati da polimorfismi delle MHC-II oppure

polimorfismi che codificano per fattori regolatori dei linfociti come il gene CTLA4 e PTPN22.

Quando vedremo il diabete mellito nelle forme autoimmuni, menzioneremo nuovamente gli stessi geni.

Poi abbiamo polimorfismi di geni più specifici come il caso del gene della tireoglobulina nella tiroidite di Hashimoto.

Come nella maggior parte delle manifestazioni autoimmuni, sono condizioni multifattoriali, quindi oltre alla

predisposizione genetica ci sarà il concorso di fattori ambientali.

- Per morbo di Graves: infezioni batteriche o virali, fumo, stress, farmaci, radiazioni che danneggiano tiroide

- Per tiroidite di Hashimoto: fumo di sigaretta, farmaci, sostanze tossiche, eccesso di iodio, epatite C

In entrambi i casi si genera il caratteristico gozzo, pur avendo da una parte ipotiroidismo e dall’altro ipertiroidismo.

- Nel caso del morbo di Graves il gozzo viene generato per iperplasia e ipertrofia

- Nel caso della tiroidite di Hashimoto è dato dall’accumulo di infiltrato infiammatorio

Nella Hashimoto ho anche distruzione di follicoli tiroidei, aumento del connettivo interstiziale per processi di

riparazione, metaplasia delle cellule follicolari, cioè cambiamento di aspetto dovuto all’azione di citochine

infiammatorie. Le cellule trasformate sono dette cellule di Hurtle.

Un segno distintivo del morbo di Graves, non presente nella Hashimoto, è l’esoftalmo. È giustificato dal fatto che gli

autoanticorpi stimolanti, diretti contro il recettore del TSH, sono in grado di riconoscere anche il recettore per il TSH

espresso a livello dei fibroblasti retro-orbitali. Gli autoanticorpi che si legano a questo TSH stimolano proliferazione e

differenziamento dei fibroblasti retro-orbitali, che cominciano a produrre elevate quantità di matrice e possono

differenziarsi in adipociti (trans-differenziamento sotto stimolo infiammatorio).

Questo, associato alla presenza di essudato infiammatorio che interessa anche il tessuto muscolare, facilita lo sviluppo

di esoftalmo.

Eziopatogenesi del gozzo

L’ingrossamento della tiroide in sintesi può essere prodotto da

- Carenza di iodio che porta a iperplasia e ipertrofia

- Morbo di Graves, quindi da iperplasia (iperstimolazione)

- Tiroidite di Hashimoto, per infiammazione che causa infiltrazione

- Difetti enzimatici ereditari, che portano ad una compromissione della produzione degli ormoni tiroidei, che

viene compensata da un’ipertrofia

- Neoplasie benigne e maligne

TUMORI BENIGNI E MALIGNI

Le cellule che producono l’ormone sono diventate cellule trasformate

NEOPLASIE IPOFISARIE

Si possono avere diverse neoplasie a carico dell’ipofisi che possono interessare diverse popolazioni cellulari, spesso

sono colpite quelle che producono un solo tipo di ormone, mentre sono più rare quelle che colpiscono cellule che

producono più ormoni. Spesso ci si riferisce all’adenoipofisi.

- 75% dei casi sono tumori secernenti, che causano iperpituitarismo selettivo, di un solo tipo di ormone

- 25% dei casi le neoplasie riguardano cellule che non producono ormoni o cellule endocrine che trasformate,

perdono la capacità secernente. In questo caso la massa tumorale danneggia le cellule circostanti

comprimendole e si avrà ipopituitarismo

Gli adenomi ipofisari sono distinti in microadenomi, se < 1cm, e macroadenomi, se > 1cm.

Un tumore adenoipofisario secernente, se riguarda le cellule produttrici del TSH, a livello tiroideo scatenerà un

aumento della produzione di ormoni tiroidei. Questo è un esempio di disfunzione secondaria. In questa situazione

salta tutta la regolazione, aumentando la produzione di T3 e T4 e la regolazione a feedback negativo di tali ormoni sul

rilascio del TSH spesso non funziona. Il paziente avrà sia alti livelli di TSH, non più regolato, sia di T3 e T4.

Altro esempio di neoplasia ipofisaria è quella che riguarda le cellule somatotrope che secernono l’ormone della

crescita. Si tratta di un adenoma ed è un tipo di iperfunzione primaria, perché poi l’ormone della crescita va ad agire

su un organo bersaglio, non su un’altra ghiandola.

- Se l’adenoma insorge prima della pubertà, in presenza epifisi ossee non ancora completamente saldate, si

avrà gigantismo, accrescimento abbastanza proporzionato in tutta la struttura corporea.

- Se l’adenoma insorge in età adulta, quando l’accrescimento in lunghezza delle ossa si è arrestato, prevarrà

l’acromegalia, un aumento in larghezza delle ossa soprattutto a livello di mani, piedi e nel volto.

L’aumentata produzione di GH è legata ad un’iperattivazione delle vie di segnale che portano alla sua produzione.

Tipicamente si tratta di polimorfismi causati da mutazioni puntiformi di geni che codificano per G-protein stimolatorie.

NEOPLASIE TIROIDEE

Gli adenomi possono verificarsi anche a livello tiroideo, spesso sono adenomi follicolari non

funzionanti.

In casi più rari sono adenomi secernenti che causano una produzione eccessiva di T3 e T4.

Anche in questo caso spesso la causa è da ricercare in mutazioni puntiformi del recettore

del TSH o delle G-protein.

Facciamo un altro esempio che sintetizza tutti i ragionamenti che abbiamo fatto,

l’iperparatiroidismo. Si ha aumentata produzione di paratormone che causa ipercalcemia.

L’iperparatiroidismo può essere:

- Primario, quindi il problema è a livello delle paratiroidi. Può essere legato a fattori genetici ereditari che

inducono iperplasia, oppure fattori neoplastici benigni o maligni.

- Secondario, subordinato a stimoli che regolano il rilascio di paratormone

Se è secondario, tutte le condizioni che si associano a ipocalcemia cronica possono facilitare la produzione di

paratormone e quindi indurre iperplasia a livello delle paratiroidi. Questi fattori sono:

- Insufficienza renale, caratterizzata da ritenzione di fosfato e ipocalcemia, stimola le paratiroidi a produrre

maggior quantitativi di PTH.

- Deficit di vitamina D che diminuisce l’assorbimento di Ca a livello intestinale.

NEOPLASIE A SECREZIONE ECTOPICA

L’aumento di produzione di un ormone può seguire questi binari,

con neoplasie proprie della ghiandola che produce l’ormone.

Tuttavia, può capitar