Appunti di Endocrinologia

L'endocrinologia

L'endocrinologia è la scienza che studia l'attività del sistema endocrino, ovvero le ghiandole endocrine e i loro prodotti di secrezione, gli ormoni. Il termine cellula endocrina identifica una cellula con un corredo enzimatico e strutturale specializzato nella sintesi e secrezione di un ormone. È caratterizzata dalla specificità (un ormone per ogni linea cellulare, è rara la produzione simultanea di 2 ormoni da una singola cellula) e dalla regolabilità della sintesi/secrezione (esprimono sistemi di rilevamento di segnale che attivano/inibiscono la sintesi/secrezione ormonale).

Ormoni e ghiandole endocrine

Il termine ormone definisce classicamente una sostanza biologicamente attiva secreta all’interno dell’organismo da ghiandole o strutture per questo definite endocrine. Non fanno parte del sistema endocrino quelle ghiandole i cui prodotti di secrezione vengono liberati, attraverso dotti escretori, all’esterno dell’organismo, come ad esempio le ghiandole salivari e le ghiandole sudoripare.

Il concetto tradizionale di ormone implica che questi prodotti biologicamente attivi esplichino la loro azione a distanza, attraverso meccanismi diversi, sugli organi/tessuti bersaglio raggiunti attraverso il torrente ematico. Le ghiandole endocrine compiono un'azione endocrina, cioè gli ormoni si diffondono nel torrente circolatorio e raggiungono le cellule bersaglio a distanza più o meno grande, un esempio può essere l'ormone tiroideo.

Oltre alle funzioni endocrine, gli ormoni possono svolgere funzioni paracrine (cioè l'ormone prodotto resta nel liquido interstiziale e raggiunge le cellule bersaglio nelle immediate vicinanze, per esempio mediatori di infiammazione locale) o autocrine (cioè l'ormone prodotto resta nei liquidi interstiziali e agisce sulla cellula stessa che lo ha prodotto, per esempio le citochine e fattori di crescita).

Circolazione degli ormoni

La modalità con cui gli ormoni circolano il torrente circolatorio dipende dalla loro idrosolubilità o liposolubilità, che a sua volta, dipende dalla struttura chimica. Gli ormoni idrofili sono capaci di circolare liberamente nel torrente circolatorio (ormoni peptidici e catecolamine, adrenalina e noradrenalina), mentre gli ormoni liposolubili non possono circolare liberamente nel torrente circolatorio ma implicano la presenza di una proteina di trasporto (steroidi e ormoni tiroidei).

La globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) è una proteina prodotta nel fegato in grado di legare il testosterone, il diidrotestosterone (DHT) e l’estradiolo (estrogeno) e di trasportarli in forma inattiva nel circolo sanguigno. Le principali funzioni di SHBG sono:

• Lega testosterone con un’affinità due volte superiore a E2
• Modula la frazione libera dei principali ormoni steroidi sessuali (DHT, T)
• Influenza il loro tasso di autorizzazione metabolico

Bassi livelli di SHBG aumentano la biodisponibilità di testosterone e la sua eliminazione dal sangue con una diminuzione della concentrazione di testosterone totale.

Azione ormonale e recettori

L’azione ormonale richiede l’interazione con specifici recettori, proteine altamente specifiche capaci di legare selettivamente un ormone. Dal legame ormone-recettore consegue una modificazione all’osteo del recettore con conseguente innesco di una cascata di eventi post-recettoriali che porterà ad un effetto biologico. I recettori possono essere localizzati:

• Sulla superficie delle cellule bersaglio (recettori di membrana) = legano gli ormoni idrosolubili (peptidici e le catecolamine).
• Al loro interno (recettori nucleari) = legano gli ormoni liposolubili (tiroidei e steroidei).

Le caratteristiche dei recettori sono:

• Specificità
• Altissima affinità di legame
• Saturabilità

Organizzazione anatomica del sistema endocrino

Il sistema endocrino si suddivide in:

• Confinato: Le cellule endocrine sono raggruppate a formare un vero e proprio organo ben definito di cui rappresentano la popolazione cellulare preponderante. Le ghiandole endocrine sono cellule epiteliali; la secrezione avviene all’interno del LEC anziché all’esterno o in cavità comunicanti all’esterno (ghiandole esocrine) tramite dotti escretori:
  • Ipofisi anteriore (= pre-ipofisi o adenoipofisi)
  • Ipofisi intermedia
  • Tiroideo
  • Paratiroideo
  • Corticale surrenale
  • Gonadi
• Diffuso: Le cellule endocrine sono frammiste a una popolazione maggioritaria di cellule non endocrine nell’ambito di vari organi e tessuti
  • Insule pancreatiche
  • Cellule endocrine stomaco e intestino
  • Cellule endocrine rene
  • Cellule endocrine cuore

Sintesi e secrezione endocrina

La sintesi e la secrezione endocrina è incostante sia a breve che a lungo termine per:

• Epoca della vita
• Ritmi
• Meccanismi regolatori (feedback)

Feedback

È il sistema di regolazione della secrezione ormonale a breve termine mediato dall'intensità di effetti biologici esercitati dall'ormone sulle cellule bersaglio. La sintesi o secrezione ormonale da cellule endocrine è influenzata da certi segnali fisiologici. Il livello costante di ormoni induce certi effetti biologici proporzionali al livello circolante di ormoni. L'ampiezza dell'effetto biologico costituisce un segnale di retroazione che influenza l'attività delle cellule endocrine. Il retro-controllo è quasi sempre di segno negativo: ciò tende a minimizzare, a breve termine, le variazioni in eccesso o in difetto di livelli ormonali e quindi i relativi effetti biologici.

Mediatori del feedback possono essere:

• Ormonali: Riguarda i sistemi endocrini classici più o meno complessi in cui una ghiandola endocrina produce un ormone sotto controllo di un ormone regolatore. Anche quest'ultimo a sua volta può essere controllato da un terzo ormone.
• Non ormonali (funzionali): Riguarda i sistemi endocrini la cui secrezione di un ormone non è controllata da altri ormoni ma bensì dagli effetti funzionali indotti dall'ormone sulle cellule bersaglio.

Ritmi e secrezione pulsatile

La secrezione di molti ormoni ha modalità pulsatile: la concentrazione ematica è bassa ma presenta delle variazioni improvvise e transitorie (burst secretori); i burst possono essere più o meno ampi e più o meno frequenti nella varie ore del giorno per cui la concentrazione oscilla. Tali fluttuazioni hanno cadenze temporali abbastanza regolari per cui si può identificare un vero e proprio ritmo secretorio.

Il periodismo dei ritmi può essere di circa 24 ore (circadiano o nictemerale) oppure inferiore (ultradiano) o superiore (infradiano). La maggior parte sono circadiani: la concentrazione degli ormoni fluttua fra valori massimi intorno a certe ore (azimut) indi scende fino a valori minimi (nadir) per poi risalire al ciclo successivo.

• Cortisolo/ACTH: azimut intorno alle 4 poi scende progressivamente con nadir circa 24.
• GH e PRL: azimut nelle prime ore di sonno indi cala e rimane basso fino al sonno successivo.
• TSH: azimut ore 20-24 indi scende con nadir ore 9-12 indi risale lentamente fino al ciclo successivo.

Mediatori dei ritmi: meccanismi neurogeni complessi integrati a livello ipotalamico capaci di rispondere a variazioni del ciclo notte-giorno, sonno-veglia.

Ritmi ultradiani: si sovrappongono al circadiano: burst episodici più o meno ampi e ravvicinati, ogni 90-120 minuti per TSH, durante il sonno per GH e PRL.

Ritmi infradiani: fluttuazioni FSH-LH, estrogeni e progesterone nei 28 giorni del ciclo mestruale, nel periodo prepuberale e in quello post-menopausale.

Valutazione laboratoristica endocrinologica

Esistono delle conseguenze pratiche nella valutazione laboratoristica endocrinologica derivanti dalla conoscenza delle modalità secretorie (pulsatilità, ritmicità, risposte a stimoli) e della regolazione a feedback:

• Il livello di ormone va sempre valutato simultaneamente alle variabili che lo regolano e ne sono regolate:
  • Ormoni tiroidei → TSH
  • Steroidi sessuali → FSH/LH
  • Cortisolo → ACTH
  • Aldosterone → renina, sodio-potassio
  • Insulina → glicemia
  • PTH → calcio-fosforo
  • GH → IGF-1
• Tenere conto dell’andamento ciclico per gli ormoni con importante componente ritmica:
  • ACTH e cortisolo sono diversi al mattino e alla sera
  • FSH/LH estrogeni progesterone sono molto diversi in fase follicolare e luteinica del ciclo
• Tenere conto che la secrezione di molti ormoni è pulsatile quindi un singolo campione random può dare risultati alti o bassi secondo che si cada durante un burst secretorio o meno.

Asse ipotalamo-ipofisi

L’asse ipotalamo-ipofisi è la principale area di interconnessione tra il sistema nervoso e il sistema endocrino (SE) ed è la centralina di controllo di gran parte del SE capace di integrare i segnali di feedback in arrivo dalle ghiandole periferiche e dal SN con quelli ambientali, emotivi, i ritmi endogeni e di finalizzare le risposte.

L'ipotalamo è una piccola regione del cervello ed è la connessione principale fra il sistema nervoso e quello endocrino. Le cellule dell'ipotalamo sintetizzano almeno 9 ormoni e l'ipofisi ne secerne 7. La connessione tra ipofisi e ipotalamo è data da un sistema portale, una rete di capillari che permette all’ipotalamo di controllare l’ipofisi anteriore. Questa rete vascolare trasporta i releasing hormones (RH) e inhibiting hormones (IH) prodotti dall'ipotalamo e permette all'adenoipofisi di riceverli in breve tempo, instaurando una comunicazione diretta.

L’ipotalamo secerne:

• CRH, ormone stimolante il rilascio di corticotropina (ACTH), da parte dell’adenoipofisi.
• MSHRH, ormone melanotropo (MSH) che stimola il rilascio di MSH da parte del lobo intermedio dell’ipofisi.
• TRH, ormone stimolante il rilascio di tireotropina (TSH), da parte dell’adenoipofisi.
• LHRH, stimola il rilascio dell’ormone luteinizzante (LH).
• GnRH, attivante il rilascio delle gonadotropine. L’LHRH e il GnRH inducono la produzione di FSH e LH da parte dell’adenoipofisi.
• PRH, ormone stimolante il rilascio di prolattina da parte dell’adenoipofisi.
• GHRH, stimola il rilascio di GH, ormone della crescita, da parte dell’adenoipofisi.
• PIF, inibitore di prolattina da parte dell’adenoipofisi.
• GHIF, denominato anche somatostatina, inibisce il rilascio di GH da parte dell’adenoipofisi.

L’ipofisi ha circa le dimensioni di un acino d’uva e presenta due lobi: uno anteriore o adenoipofisi (vero e proprio tessuto epiteliale), più grande, e uno posteriore o neuroipofisi (tessuto nervoso, è come un’estensione del SNC), più piccolo. Entrambi i lobi sono adagiati nella fossa ipofisaria, una depressione a forma di coppa nell’osso sfenoide. Le malattie che possono colpire l’adenoipofisi possono causare una iperfunzione o una ipofunzione ipofisaria.

L'adenoipofisi secerne:

• L’ormone adrenocorticotropo (ACTH)
  • È un polipeptide e ha lo scopo di stimolare la secrezione di corticosteroidi dalla corticale del surrene.
• L'ormone follicolo stimolante (FSH)
  • È una glicoproteina e ha lo scopo di stimolare lo sviluppo e la secrezione degli ormoni estrogeni nell’ovaio, nelle donne, e la spermatogenesi nel testicolo, nell’uomo.
• L'ormone luteinizzante (LH)
  • È una glicoproteina e ha lo scopo di stimolare l’ovulazione e la formazione del corpo luteo, nelle donne, e la secrezione di androgeni dalle cellule di Leydig del testicolo, nell’uomo.
• L'ormone della crescita (GH)
  • È una proteina e ha lo scopo di sviluppare la crescita corporea e la sintesi proteica nelle cellule. Può agire direttamente o attraverso le somatomedine (o fattori di crescita insulino-simili (IGFs)). Molti degli effetti del GH sono dovuti all’azione delle somatomedine. In risposta al GH, le cellule epatiche, i muscoli scheletrici, le cartilagini, le ossa e altri tessuti secernono IGFs, che possono sia entrare nel circolo sanguigno sia agire localmente. Vengono prodotte prevalentemente dal fegato e agiscono su recettori accoppiati a tirosinchinasi.

Due ormoni ipotalamici ne controllano la secrezione: l’ormone rilasciante il GH (GH-RH) promuove la secrezione dell’ormone della crescita, mentre l’ormone inibente il GH (GH-IH) o somatostatina la sopprime. Il livello di glucosio nel sangue è il principale regolatore della secrezione di entrambi: l’ipoglicemia stimola l’ipotalamo a secernere GH-RH, mentre l’iperglicemia inibisce il rilascio di GH-RH; al contrario, l’iperglicemia stimola l’ipotalamo a secernere GH-IH mentre l’ipoglicemia ne inibisce il rilascio.

Accrescimento osseo

Durante lo sviluppo, le ossa lunghe si allungano nelle regioni cartilaginee poste in prossimità delle epifisi. Terminato lo sviluppo queste zone di accrescimento scompaiono e l’osso si salda in un corpo unico. Nei condrociti della cartilagine il GH e le IGF inducono la produzione di collagene e condroitinsolfati (condrogenesi).

Effetti metabolici del GH

Ha effetti stimolanti e inibenti.

Azioni sul metabolismo proteico:

• + trasporto aminoacidi nelle cellule
• + sintesi proteica
• - catabolismo proteico

Azioni sul metabolismo lipidico (adipociti):

• + mobilizzazione dal tessuto adiposo
• + acidi grassi plasmatici
• + ossidazione acidi grassi

Azioni sul metabolismo glucidico (fegato e muscoli):

• - glicolisi
• + glicogenosintesi
• + glicemia

Patologie

Iperproduzione: acromegalia (incontrollata secrezione dell'ormone della crescita da parte di un adenoma dell’i...)