Appunti del corso Sistematica e prevenzione delle malattie correlate all'alimentazione

AGE

Sono associati alle complicanze micro e macrovascolari. Si formano con un meccanismo di

glicazione non enzimatica tra zuccheri e gruppi amminici delle proteine, formano basi di Schiff,

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dalle basi di Schiff si formano i prodotti di Amadori che sono più stabili e dai prodotti di Amadori si

formano composti altamente reattivi, gli AGE.

Gli AGE hanno un recettore che attiva alcune vie intracellulari che a loro volta attivano NFkB che

determina un aumento di citochine pro-infiammatorie e un aumento di molecole di adesione:

questo meccanismo contribuisce a una maggiore infiammazione, a una maggiore formazione di

placche che sono anche più friabili quindi più facilmente vanno incontro a rottura e questo può

causare trombosi.

Il problema degli AGE è che causano un danno nel derma del diabete: la pelle dei diabetici è

alterata dal pdv strutturale ed è mal-vascolarizzata perché c’è un danno a livello microangiopatico e

anche macroangiopatico. I capillari sono alterati quindi non possono svolgere correttamente la loro

funzione e in più i vasi che forniscono i capillari sono alterati quindi arriva meno flusso sanguigno

nei pazienti diabetici.

Un’altra via attivata dall’iperglicemia è la via dei polioli: aumenta la produzione di sorbitolo che dà

come sottoprodotto il fruttosio. C’è alterazione del meccanismo della glutatione riduttasi quindi

aumentano i gruppi SH liberi a livello circolante.

Un’altra via è quella della proteina chinasi C che attiva a sua volta una serie di meccanismi negativi:

aumento di collagene e fibronectina che determinano ispessimento della membrana basale,

aumento di plasminogeno che riduce la capacità di fibrinolisi dei vasi quindi li rende più propensi a

sviluppare trombosi, aumento di VEGF quindi aumento di permeabilità del vaso e aumento di NFKB

che aumenta la contrattilità del vaso.

Un’altra via attivata è quella delle esosamine.

Ci sono quindi tanti meccanismi diversi causati dall’iperglicemia. Quello che dobbiamo sapere è

che l’iperglicemia, a partire da basse concentrazioni (quelle del pre-diabete), può portare a una

progressione del danno sia microvascolare sia macrovascolare.

Retinopatia diabetica

È una complicanza microvascolare che si verifica a livello della retina. La retinopatia può essere:

non proliferante, pre-proliferante e proliferante (in queste ultime si può avere distacco della

retina). Esiste una terapia molto efficace: anticorpi contro VEGF.

Piede diabetico

È una complicanza dovuta sia a neuropatia sia a arteriopatia. Il piede diabetico è una complicanza

mista perché sono pazienti che hanno sia neuropatia sia una componente macrovascolare. Nei

pazienti diabetici c’è neuropatia sensitiva-motoria ovvero hanno alterazioni dal pdv sensitivo

(hanno una sensibilità ridotta = non sentono calore, non sentono dolore: se non sentono dolore

non si accorgono delle ferite che hanno sui piedi quindi il piede si può infettare ecc) e dal pdv

motorio (i nervi di tipo motorio che innervano i muscoli hanno una minore attività quindi c’è una

riduzione del trofismo muscolare: il piede non ha una normale muscolatura). Ci sono quindi

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diverse alterazioni accompagnate da una ridotta vascolarizzazione del piede: questo può portare a

ulcere, poi a cancrena e poi ad amputazione.

Neuropatia diabetica

I pazienti diabetici sviluppano neuropatia perché i nervi sono vascolarizzati e se c’è una ridotta

vascolarizzazione, il nervo entra in sofferenza quindi c’è un’alterazione sia delle fibre mieliniche sia

di quelle amieliniche. La neuropatia può essere: autonomica, focale, prossimale.

La neuropatia diabetica colpisce:

- i nervi motori (neuropatia motoria) -> riduzione del trofismo muscolare;

- i nervi sensitivi (neuropatia sensitiva) -> alterazione della percezione degli stimoli (calore,

dolore);

- i nervi vegetativi (neuropatia autonomica) -> alterazione del sistema nervoso autonomo.

La neuropatia autonomica determina una ridotta sudorazione, quindi una pelle secca, la pelle

secca va più facilmente incontro a rottura, se la cute è rotta ci può essere un’infezione.

Nei soggetti normali il carico del peso è ben distribuito, ma se il piede inizia ad alterarsi, si formano

delle callosità e il callo è un problema perché quando aumenta di dimensioni diventa un vero e

proprio corpo estraneo che rompe dei tessuti all’interno e quindi può portare a infezione che è il

preludio per la formazione di un’ulcera.

Cosa può produrre danno ai piedi? Scarpe strette, cucitura delle calze, piccoli oggetti nella

calzatura (sassolino), acqua troppo calda. Per una persona normale queste sono cose di cui ci si

accorge facilmente, ma in una persona diabetica dove non c’è sensibilità no.

Un altro problema è l’anidrosi = scarsa o nulla sudorazione. La sudorazione permette alla cute di

rimanere ben idratata, se non c’è sudore la pelle diventa secchissima.

Possibilità di trapianto:

Fino a una ventina di anni fa si pensava che le complicanze del diabete fossero dei danni

completamente irreversibili perché effettivamente le reazioni che avvengono sono irreversibili

(come quelle che portano alla formazione degli AGE). I chirurghi hanno poi iniziato a fare trapianti

di reni, pancreas, isole del Langerhans ecc e quindi si è iniziato a capire se attraverso il trapianto

d’organo ci potesse essere un vantaggio e si potesse tornare alla condizione di partenza.

Sono state poste 2 domande:

1) È possibile ridurre la mortalità nei pazienti con diabete di tipo 1 e IRC (insufficienza renale

cronica) in trattamento emodialitico? Se si combinano diabete e insufficienza renale i

problemi che hanno queste persone sono molteplici.

2) È possibile dimostrare che riducendo l’iperglicemia cronica nel diabete di tipo 1 e 2 migliora

la sopravvivenza e si riduce l’incidenza di complicanze del diabete?

Sono stati analizzati pazienti con trapianto di rene e pancreas, pazienti con trapianto di rene e

pazienti in dialisi ovvero pazienti con diabete di tipo 1 che aspettano di fare il trapianto. Guardando

la curva di sopravvivenza dei pazienti in dialisi, si vede che dopo 7 anni, più del 60% dei pazienti

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sono morti (tantissimi). I pazienti con trapianto di rene e pancreas hanno una probabilità doppia

di essere vivi dopo 7 anni, perché sopravvive circa l’80% dei pazienti (rispetto a prima che

sopravviveva il 40% dei pazienti rispetto al 60% che moriva). Nei pazienti con trapianto solo di

rene, la sopravvivenza è di circa il 60%, quindi una via di mezzo tra i due casi precedenti.

Sono state fatte biopsie cutanee per vedere la situazione (dopo anni dal trapianto): i pazienti con

diabete in dialisi hanno capillari con membrana basale molto spessa e in più hanno cellule

endoteliali enormi quindi la struttura è completamente alterata. Nei pazienti con trapianto di rene

migliora un po’ la situazione: lo spessore della membrana si è ridotto. Nei pazienti con trapianto di

rene e pancreas il capillare ritorna dal pdv strutturale ad apparire come un capillare normale:

questo è qualcosa di totalmente inaspettato perché chi si aspettava di ristabilire la struttura dei

capillari dopo solo la sostituzione del pancreas e del rene quindi semplicemente normalizzando

l’aspetto endocrino e l’aspetto della funzionalità renale? Non ce lo si aspettava.

I pazienti diabetici hanno maggiore tendenza alla trombosi dove sono coinvolte le piastrine. Quello

che è stato fatto è di isolare le piastrine e quello che si è visto è che è sufficiente fare trapianto di

rene o rene-pancreas per avere delle piastrine simili a quelle di un paziente sano. Questa è stata

un’altra cosa che ci ha stupito positivamente.

Sono stati fatti poi piccoli prelievi di cute guardando proteine coinvolte nello stress ossidativo, nella

glicolisi aerobia/anaerobia e nei meccanismi di segnaling. Nel diabete queste proteine sono

modificate, cosa succede quando facciamo trapianto? Il trapianto tende a normalizzare queste

alterazioni. Nel diabete c’è un aumento di stress ossidativo, ma quando facciamo trapianto di rene

e pancreas, questo stress ossidativo migliora quindi ci sono miglioramenti non solo dal pdv

strutturale (struttura del capillare) ma anche dal pdv biochimico.

C’è un effetto generalizzato: è sufficiente normalizzare la funzione endocrina e renale per avere

una (quasi) normalizzazione delle alterazioni biochimiche e strutturali.

Guardando invece i pazienti che hanno fatto trapianto di isole del Langerhans si vede che a 10

anni (dal trapianto?) hanno una sopravvivenza del 90% (simile a quella di chi ha fatto trapianto di

rene e pancreas). Chi invece non ha isole del Langerhans funzionanti ha una sopravvivenza minore.

Il peptide C (che è quello che si stacca dalla pro-insulina quando l’insulina matura) è alto nei

pazienti con trapianto di isole del Langerhans, mentre è più basso negli altri.

Anche l’aspetto dei capillari e delle cellule endoteliali è molto migliore nei pazienti con trapianto

di isole del Langerhans, rispetto agli altri.

La sopravvivenza migliore è comunque quella di rene e pancreas insieme, la sopravvivenza

peggiore è quella dei pazienti in dialisi con diabete di tipo 1, i pazienti con trapianto di isole del

Langerhans hanno una sopravvivenza che non è significativamente diversa da quelli che hanno

fatto trapianto di rene e pancreas. Quindi se un paziente ha già un trapianto di rene e non si ha un

pancreas a disposizione, è comunque utile fare trapianto di sole isole del Langerhans.

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13/06/25: lezione 7

DIABETE GESTAZIONALE

Diabete gestazionale = condizione di iperglicemia che si verifica durante la gravidanza.

Patogenesi del diabete gestazionale:

I livelli elevati di glicemia nella madre si trasferiscono al feto che è legato alla madre tramite la

placenta e il risultato finale dell’iperglicemia (e insulino-resistenza) è un aumento della dimensione

del feto = macrosomia (peso > 4.5 kg).

Fattori di rischio:

- fattori non modificabili: predisposizione genetica;

- etnia non caucasica (le donne africane sono più predisposte a sviluppare diabete gestazionale);

- sindrome dell’ovaio policistico;

- gravidanze precedenti in cui si ha già avuto diabete gestazionale;

- storia familiare di diabete di tipo 2;

- età della madre (più è vecchia la madre, più è probabile avere diabete gestazionale);

- fattori modificabili: riduzione attività fisica, fumo (il fumo causa insulino-resistenza);

- sovrappeso e obesità;<