Sistematica e prevenzione

Diabete

Criteri diagnostici per la diagnosi di diabete di tipo II (ADA/WHO):

Sistematica e prevenzione Giada Pastorelli

Solo 1/3 dei pazienti con diabete di tipo II sa di avere la malattia e viene trattato; i rimanenti 2/3 sono affetti da diabete non diagnosticato (1/3) o prediabete (1/3) e sfuggono al trattamento e alla prevenzione delle complicanze. Il diabete predispone a complicanze macro-vascolari (ictus, infarto, angina, ischemia, ecc) e micro-vascolari (retinopatia, nefropatia, neuropatia, ecc)

Nel diabete di tipo II l'iperglicemia è data inizialmente da insulino-resistenza e successivamente anche da una carenza nella secrezione di insulina. L'insulino-resistenza porta a:

• Lipolisi nel tessuto adiposo con liberazione di acidi grassi;
• Riduzione dell'uptake di

• Aumentata produzione di glucosio da parte del fegato, come in condizioni di ipoglicemia;
• Alterata secrezione di insulina da parte del pancreas.

attivati. Complessivamente ciò porta all'attivazione di enzimi che determinano le attività proprie dell'insulina: sintesi del glicogeno, lipogenesi, sintesi proteica, differenziamento cellulare.che permette di determinare l'insulino-sensibilità

Il clamp euglicemico iperinsulinemico è una tecnica di un soggetto. L'esame consiste nel somministrare ad un soggetto una quantità fissata di insulina ed una quantità di glucosio tale da mantenere stabile la glicemia per un dato periodo di tempo. Misurando la quantità di glucosio infusa è possibile determinare la quantità di glucosio metabolizzata per kg di peso, in un minuto, per la data quantità di insulina somministrata. Maggiore è la quantità di glucosio metabolizzata, maggiore è l'insulino-sensibilità del soggetto.

Nell'uomo le cellule beta costituiscono il 60-70% del pancreas endocrino (isole di Langherhans).

Inseguito ad un pasto ricco di carboidrati nei soggetti "normali" vi è una soppressione della secrezione di glucagone, un picco di secrezione insulinica ed un aumento transitorio e molto contenuto della glicemia. Nei soggetti diabetici non si ha soppressione della secrezione di glucagone (alterazione Langerhans), l'aumento della secrezione insulinica è molto discreto edella struttura delle isole di Langerhans, l'aumento della glicemia è ingente e prolungato.

Nei soggetti con diabete di tipo II si ha con il tempo la deposizione di amiloide data dalla un peptide secreto insieme all'insulina, precipitazione di fibrille di IAPP (Islet Amyloid Polypeptide) quindi, in modo aumentato in caso di insulino-resistenza. I depositi fibrillari non possono essere rimossi dai sistemi di degradazione cellulare per cui si accumulano causano tossicità e morte cellulare. Si è osservato che i soggetti con diabete di tipo II e, anche se in misura minore, prediabete.

Presentano unariduzione del volume occupato dalle beta cellulerispetto al volume complessivo delle isole di Langherans (vedi a lato). Nello stesso studio si èosservato che i soggetti diabetici (non quello prediabetici) hanno una grande presenza di amiloide. Nei soggetti con diabete di tipo II si ha anche unaumento della componente di cellule alfa (glucagone) euna lieve riduzione delle cellule delta (somatostatina).

Vi sono evidenze che il glutammato prodotto dalle cellule alfa (glucagone) è in grado di indurretossicità nelle cellule beta. Incubando in vitro isole di Langerhans in presenza di elevateconcentrazioni di glucosio (simulazione situazione di iperglicemia) si ha una potente stimolazionedell'apoptosi che coinvolge in particolare le cellule beta. Osservando al microscopio un preparatoistologico di pancreas di babbuini con diabete di tipo II si nota che esiste una correlazione fortissima quantità di

amiloide deposta e la glicemia dell'animale. Normalmente il fra la 2,5-3% della componente cellulare del pancreas è costituita da cellule endocrine, in caso di diabete il 2,5-3% è Inoltre, c'è una correlazione occupato da amiloide sia extra- che intracellulare. diretta fortissima fra livello di iperglicemia e quantità di amiloide deposta ed una correlazione inversa ancora più forte fra livello di iperglicemia e cellule beta presenti. Infine, la capacità di secrezione è inversamente proporzionale alla presenza di amiloide a parità di glicemia.

Sviluppo dei farmaci

Lo sviluppo di un farmaco è un processo pluridecennale, dagli elevatissimi costi che comprende: sviluppo, sintesi, sperimentazione preclinica, sperimentazione clinica e farmacovigilanza.

Fase preclinica

La fase preclinica parte dal drug design, ossia dal disegno di una molecola che possa adattarsi al recettore implicato nell'azione

1. Farmacologica desiderata e dalla sua sintesi chimica in laboratorio.
2. Al termine di questa fase si ottengono solitamente circa 10.000 molecole differenti in grado di legare il recettore e, a seguito della validazione dell'autorità regolatrice competente (AIFA in Italia) si può passare alla sperimentazione preclinica, prima in vitro, poi in vivo su diversi modelli animali (ratti, topi, primati, etc).
3. Questo tipo di sperimentazione permette di studiare caratteristiche (tossicità, efficacia, farmacocinetica, possibili formulazioni e metodi di somministrazione, interazione con altri farmaci e sostanze, etc) e soltanto una decina di molecole solitamente si dimostrano agire nella direzione desiderata e possono passare, a seguito della validazione dell'autorità regolatrice competente (AIFA) e del comitato etico, alla sperimentazione sull'uomo.
4. Il comitato etico ha la funzione, non solo di verificare l'aderenza del consenso informato alle norme etiche,

Sperimentazione in quanto capace di intendere e di volere; persone con autonomia diminuita devono essere protette e deve essere il tutore legale a decidere per loro.

Per beneficialità e non maleficenza ci riferisce agire in modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi.

Si intende l'equità nella distribuzione delle risorse economiche ed assistenziali per giustizia ed implica che le risorse devono essere impiegate in modo da favorire la quota maggiore di popolazione possibile. Per esempio, se la produzione di un farmaco destinato ad una piccolissima minoranza drenasse risorse impiegabili per la ricerca di una cura ad una patologia che colpisce un numero più grande di persone questa non verrebbe autorizzata.

I comitati etici devono valutare, fra le altre cose, l'aderenza a questi principi hanno una composizione definita per legge.

Fase clinica: La sperimentazione clinica comprende le seguenti fasi:

1. Fase I: ha una durata di circa 1-2 anni e si esegue su soggetti sani volontari pagati adeccezione di farmaci particolarmente pericolosi e con azione specifica (ex. antitumorali,chemioterapici, antiretrovirali) per cui si utilizzano i pazienti gravemente malati dellapatologia di riferimento (ex. oncologici, con AIDS). Questa fase ha l'obiettivo di valutarel'impatto del farmaco sull'organismo, in particolare la farmacocinetica, le dosi associatea tossicità, lo schema di dosaggio da utilizzare in fase II, il rapporto tollerabilità/sicurezza,etc. I soggetti coinvolti sono pochi (20-80) e non viene quasi mai realizzata in Italia perchégestita da grandi multinazionali multicentro.
2. Fase II: ha una durata di 1-2 anni, viene effettuata su un numero consistente (100-200) dipazienti di riferimento accuratamente selezionati per durata della malattia, parametriematici, indicatori di gravità, età,

sesso, complicanze, etc. Questa fase ha l'obiettivo di studiare l'attività del farmaco, la sua tollerabilità e l'individuazione del rapporto dose/effetto.

Fase III: ha una durata di 3-4 anni, coinvolge migliaia di pazienti di riferimento non selezionati che, però, possono essere stratificati in base a caratteristiche sia biologiche sia di stadiazione della malattia. Ha la funzione di valutare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e l'eventualità di interazioni farmacologiche prevedibili con altre sostanze. Se questa fase viene superata con successo si procede con la richiesta all'autorità regolatrice di competenza la possibilità di produzione su larga scala e messa in commercio. Solitamente non più di 2 delle molecole iniziali raggiungono questa fase e quindi si dimostrano utilizzabili. Solitamente prevede il confronto con un placebo o con il farmaco di riferimento. Gli organi regolatori