Sistematica e prevenzione

Sistematica e prevenzione

Obesità

Oltre il 99% dei casi di obesità e sovrappeso sono dovuti ad eccessivo apporto alimentare in rapporto al dispendio energetico, mentre meno dell’1% dei casi sono attribuibili a cause genetiche come mutazioni del gene della leptina, recettore della leptina, FTO, melanocortina, ecc.

Fattori che contribuiscono all’incremento epidemico della prevalenza di obesità sono: la disponibilità di grandi quantità di cibo ad elevata densità energetica e reperibili senza sforzo, la maggiore palatabilità degli alimenti ricchi in acidi grassi saturi, zuccheri e sale, ed i ridotti livelli di attività fisica, sia ricreazionale che occupazionale che per il trasporto.

La prevalenza di obesità è in aumento esponenziale dagli anni ’90 e a tale tendenza si accompagna quella del diabete. Ogni tre soggetti obesi ve n’è uno diabetico; tuttavia, per ogni soggetto con diabete diagnosticato, ve n’è uno con diabete non diagnosticato ed uno con ridotta tolleranza glucidica (prediabete).

Diagnosi e classificazione dell'obesità

• Definire il livello di rischio cardiovascolare del paziente al fine di instaurare terapie mediche e/o chirurgiche adeguate a ridurre o annullare tale rischio;
• Ridurre/eliminare l’aumentato rischio di neoplasie;
• Prevenire le complicanze articolari e la disabilità conseguente.

L’obesità è un problema in tutti i Paesi del mondo, ma soprattutto di quelli industrializzati (USA, Europa, Canada, Australia). Accanto al problema dell’obesità in età adulta vi è quello dell’obesità infantile: negli USA il 39,5% delle bambine ed il 35% dei bambini sono sovrappeso o obesi. Più precoce è l’età a cui si sviluppa obesità, prima insorgono le complicanze e questo sta portando negli ultimi anni ad una riduzione dell'aspettativa di vita alla nascita.

Nei Paesi industrializzati le principali cause di morte sono malattie cardiovascolari (ipertensione, infarto, ictus), tumori, malattie respiratorie e cause accidentali; le prime di queste sono legate all’alimentazione. L’obesità predispone a neoplasie del tratto gastroenterico (esofago, stomaco, cistifellea, fegato, pancreas, colon, retto), ma anche di ovaio, mammella, endometrio, utero, cervice uterina, rene, linfomi non-Hodgkin, e mieloma multiplo. Questa predisposizione è dovuta all’aumento tipico dell’obesità, di citochine pro-infiammatorie, che promuove la crescita neoplastica.

Soggetti con obesità hanno una riduzione della massa muscolo-scheletrica, infiltrazione di grasso intramuscolare, una tendenza al disallineamento causata dalle aumentate forze di compressione articolare, e accumulo di grasso a livello periarticolare. Questo produce degenerazione articolare, ridotta funzionalità e osteoartrosi, che causano disabilità.

C’è una relazione diretta fra indice di massa corporea e mortalità per tutte le cause. Questo è stato dimostrato evidentemente per la prima volta da uno studio di coorte statunitense pubblicato nel 1999 sul New England Journal of Medicine che ha analizzato la relazione fra mortalità e BMI in un gruppo molto esteso ed eterogeneo di soggetti, indagando anche l’effetto di altre variabili come sesso, storia di malattia e fumo di sigaretta.

Studi autoptici hanno mostrato che, in soggetti di 15-24 anni, l’estensione delle strie lipidiche aumenta all’aumentare del BMI, mentre la presenza di placche aterosclerotiche (raised lesions) è assente o minima per BMI < 30 kg/m², mentre molto consistente per BMI più elevati. Esiste una relazione molto forte fra BMI e mortalità per tutte le cause, malattie cardiovascolari e diabete.

Sindrome metabolica

La sindrome metabolica, o sindrome X di Reaven, è una condizione metabolica complessa descritta per la prima volta dal professor Gerald Reaven. Il professor Jean Vague, nel 1947, identificò due tipologie di obesità, una detta androide o “a mela”, con deposizione di grasso prevalentemente a livello viscerale, e una detta ginoide o “a pera”, con deposizione di grasso prevalentemente a livello sottocutaneo. Per la diagnosi di Sindrome Metabolica sono necessari tre dei seguenti 5 criteri (NHLBI-NIH-ATP):

Fattori di rischio per le malattie cardiovascolari sono obesità, ipertensione, ipercolesterolemia LDL, ipocolesterolemia HDL, diabete e fumo di sigaretta. È stato osservato che l’andamento della glicemia a seguito del carico orale di glucosio in soggetti con obesità sottocutanea è simile a quello dei controlli non obesi, mentre nei soggetti con obesità addominale il picco è molto più elevato. Sia nei soggetti con obesità androide che ginoide il picco insulinemico è maggiore rispetto ai controlli non obesi, tuttavia in quelli con obesità viscerale è presente insulino-resistenza. Ciò è particolarmente evidente a 60 minuti dal carico. Nei soggetti con obesità sottocutanea l’insulinemia aumenta del 50%, in quelli con obesità viscerale aumenta del 200%. Questo porta a iperglicemia, ipertensione, ipertrigliceridemia, presenza di LDL piccole e dense, riduzione della presenza di HDL, alterata fibrinolisi e iper-coagulabilità. Ciò predispone ad avere un’aterosclerosi accelerata.

Il profilo metabolico dei soggetti con obesità sottocutanea è pressoché normale, mentre quello dei soggetti con obesità viscerale risulta alterato in quanto il tessuto adiposo viscerale non è metabolicamente inerte, ma rilascia mediatori dell’infiammazione e acidi grassi liberi. I soggetti con rapporto vita fianchi (WHR) maggiore hanno un rischio più elevato di sviluppare diabete di tipo II e malattia coronarica in tutte le classi di BMI. Il rapporto vita fianchi è un miglior predittore del rischio metabolico rispetto al BMI perché legato alla distribuzione del grasso e alla presenza di sindrome metabolica anche se vi è comunque una correlazione fra adiposità totale e adiposità intraddominale. I soggetti con più grasso intraddominale hanno una concentrazione ematica di trigliceridi maggiore, e di HDL minore. Soggetti con obesità viscerale hanno ipertrigliceridemia, insulino resistenza, iperinsulinemia, ridotta tolleranza al glucosio, alterata fibrinolisi, disfunzione endoteliale, aumentato stato infiammatorio, LDL piccole e dense, elevata concentrazione di apolipoproteine B e bassa concentrazione di colesterolo HDL. La deposizione di grasso viscerale aumenta il rischio di mortalità ulteriormente aumentato rispetto all’aumento del BMI.

Uno studio canadese ha confrontato l’aumento di incidenza di malattie cardiovascolari imputabile a fattori di rischio tradizionali (colesterolo LDL, trigliceridi e HDL colesterolo) e fattori di rischio non-tradizionali (insulinemia, apolipoproteine B e LDL dense e piccole). Si è osservato che i fattori emergenti hanno un peso maggiore e, inoltre, il rischio è moltiplicativo, quindi anche se è necessario agire su tutti i fattori di rischio, anche eliminandone uno solo si riduce significativamente il rischio.

Nella sindrome metabolica si hanno anche aumentata leptina, TNF-α, IL-6 e ridotta adiponectina. Ciò produce insulino-resistenza e uno stato di infiammazione lieve ma cronica con aumento della PCR e del rischio di sindrome coronarica acuta. L’aumento di tessuto adiposo a livello intraddominale porta ad un aumento degli acidi grassi liberi a livello portale, i quali arrivano al fegato nel quale inducono la deposizione di lipidi e, quindi, l’insorgenza di steatosi epatica non alcolica. Il fegato steatosico è insulino-resistente per cui si ha un aumento della glicemia e conseguentemente di insulinemia, trigliceridemia e della concentrazione di apolipoproteine B. Allo stesso tempo l’aumento di tessuto adiposo a livello intraddominale provoca un aumento delle concentrazioni circolanti di inibitore dell’attivatore del plasminogeno, e una riduzione dell’adiponectina. Il tutto causa insulino-resistenza a livello muscolare, formazione di placche aterosclerotiche instabili ed iper-coagulabilità. Si ha sia un effetto diretto sull’aumento del rischio di aterosclerosi, sia indiretto perché questo processo favorisce lo sviluppo di diabete.

Adiposità addominale e rischi associati

L’adiposità addominale causa insulino-resistenza a livello epatico e muscolare, e l’aumento del glucosio circolante ha un effetto tossico sulle beta cellule pancreatiche, determinando, nel lungo termine, una riduzione della secrezione insulinica. Inoltre, si ha aumentata disponibilità in circolo di trigliceridi e colesterolo, produzione di LDL e VLDL aterogenetiche e, complessivamente, una più rapida progressione verso le malattie cardiovascolari. Le citochine pro-infiammatorie sono sia prodotte dagli adipociti che dai macrofagi che infiltrano il tessuto adiposo viscerale, e sono in grado di produrre alterazioni a livello del fegato e provocare deposizione di grasso a livello epicardico. Complessivamente il quadro è aggravato dalla spesso contemporanea presenza di ipertensione. In corso di obesità si ha una progressiva infiltrazione del tessuto adiposo da parte di macrofagi che sono in grado di produrre citochine infiammatorie che provocano insulino-resistenza, inibendo la traduzione del segnale a livello del recettore dell’insulina. L’infiammazione è caratterizzata da TNF-α, IL-6, PCR, adipsina e ridotta adiponectina. La presenza di adipociti intraddominali porta anche a ipertensione, dislipidemia aterogena, insulino resistenza e trombosi. Nei soggetti diabetici si osserva la presenza di metallo-proteinasi negli ateromi, indice di una maggiore tendenza alla trombosi. Soggetti con diabete hanno un’aterosclerosi più grave che li predispone a fenomeni di coagulazione intravascolare.

Uno studio ha osservato che su 165 soggetti di età inferiore a 45 anni che accedevano a coronarografia per infarto acuto del miocardio, circa il 60% aveva sindrome metabolica, 8 diabete precedentemente diagnosticato, 16 diabete diagnosticato al momento, ed un rischio medio a 10 anni del 5%. Negli anni è diminuito il peso di fumo, ipercolesterolemia e pressione arteriosa sul rischio cardiovascolare, mentre è aumentato quello di diabete e obesità. Negli USA è aumentata la prevalenza di diabete fra i soggetti con infarto del miocardio e fra i soggetti ospedalizzati per infarto. Il diabete è un fattore di rischio importante e la sua incidenza è in aumento. Le statine riducono il rischio cardiovascolare in soggetti con ipercolesterolemia, tuttavia il rischio residuo resta molto elevato. Inoltre, sembra che l’efficacia nel ridurre il rischio sia inferiore nei soggetti diabetici. L’aumento del rischio cardiovascolare in soggetti con diabete è analogo a quello di soggetti con un evento pregresso. I farmaci ipocolesterolemizzanti sembrano avere anche un effetto antinfiammatorio, infatti, si è osservata una riduzione della PCR in soggetti in terapia con atorvastatina. L’effetto delle statine è tanto maggiore quanto migliori sono gli altri parametri che condizionano il rischio.

Il ruolo dell’adiponectina è controverso, sembrerebbe che soggetti con adiponectina più elevata abbiano una ridotta incidenza di diabete di tipo II e di malattia coronarica, ma le ultime evidenze sembrano smentire questa ipotesi. L’età ed il BMI hanno un importante effetto nel condizionare il rischio di malattia coronarica e di diabete. Si assiste ad un aumento sempre maggiore del numero di casi di prediabete e di diabete non diagnosticato. La (ridotta) compliance arteriosa correla bene con il numero di fattori di rischio, soprattutto nel sesso maschile e, anche in età pediatrica, costituisce un indicatore del rischio complessivo.

Steatosi epatica e steatoepatite non alcolica

La steatosi epatica è una malattia fortemente associata ad obesità e sindrome metabolica, e aumenta ulteriormente il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e tumori rispetto alla sola obesità. La steatosi epatica può progredire in steatoepatite e a cirrosi epatica o a carcinoma epatocellulare. Ogni passaggio è determinato da una complessa interazione fra fattori genetici ed ambientali fra cui in primo luogo l’alimentazione. La cirrosi è un’insufficienza epatica terminale, l’unica terapia possibile è il trapianto di fegato.

La steatosi epatica si associa ad insulino resistenza, la quale rappresenta l’incapacità dell’organismo di rispondere adeguatamente ad una concentrazione fisiologica di insulina e determina un compensatorio aumento della secrezione insulinica. L’insulino resistenza è secondaria ad obesità (nella maggior parte dei casi) e predispone a numerose patologie (ipertensione, iperuricemia, dislipidemia, iperglicemia e diabete, complicanze macro-vascolari, tendenza alla trombosi e anche steatosi epatica). La riduzione del peso, nei soggetti obesi, consente un miglioramento della sensibilità insulinica e una regressione delle complicanze (se nelle fasi iniziali).

Obesità, lipotossicità e NAFLD

Nel fegato insulino-resistente si ha un aumento della produzione di glucosio con aumento di gluconeogenesi e glicogenolisi ed una riduzione di glicolisi e glicogeno-sintesi. Si ha un aumento della produzione di VLDL e della deposizione di trigliceridi negli epatociti. Nel tessuto adiposo, invece, si hanno deposizione di grasso viscerale, aumento della liberazione nel circolo portale di FFA e citochine pro-infiammatorie ed una riduzione della produzione di adiponectina.

A livello vascolare si hanno disfunzione endoteliale e conseguente formazione di placche aterosclerotiche che predispongono ad eventi cardiovascolari. A livello cardiaco si ha un danno sia diretto che indiretto, alterato metabolismo energetico e disfunzione diastolica. Complessivamente ciò risulta in un aumentato rischio di malattie coronariche e malattie cardiovascolari. Per quanto riguarda il muscolo striato vi sono riduzione della funzione mitocondriale, della VO₂ max, insulino-resistenza e sarcopenia. Nel pancreas si hanno apoptosi delle beta-cellule, riduzione della secrezione insulina e aumento del rischio di diabete di tipo II.

La steatosi epatica è un eccessivo accumulo di grasso a livello del tessuto epatico che si associa ad insulino-resistenza ed è definita come la presenza di steatosi in oltre il 5% degli epatociti, oppure una concentrazione lipidica superiore al 5,6% (misurata con metodi quantitativi). Osservando i preparati istologici di biopsia epatica gli accumuli di grasso sono visibili come spazi vuoti in quanto il trattamento con alcol provoca la solubilizzazione dei lipidi. Gli spazi vuoti sono gli spazi occupati in vivo dai trigliceridi e, quindi, sono il segno indiretto di steatosi. All’osservazione il tessuto epatico con steatoepatite presenta infiltrato infiammatorio (cellule immunitarie) e segni di fibrosi.

I mezzi diagnostici per la steatosi sono:

In condizioni di predisposizione genetica e ipernutrizione si ha ipertrofia del tessuto adiposo con una serie di alterazioni anatomo-funzionali. Gli adipociti manifestano segni di ipossia, stress reticolo-endoplasmatico, e si ha aumento di una serie di citochine infiammatorie, aumentata lipolisi e rilascio di acidi grassi liberi. Si determina uno stato infiammatorio che genera apoptosi e richiama macrofagi che producono ulteriori mediatori dell’infiammazione. Vi è anche una riduzione della produzione di adiponectina che fisiologicamente ha un’attività antinfiammatoria. Aumento di rilascio di acidi grassi liberi assieme ad uno stato sub-infiammatorio. La liberazione in circolo di acidi grassi liberi e adipochine ha effetti sistemici: iperglicemia epatica, NAFLD, apoptosi beta-cellulare, diabete di tipo II, ridotto uptake di glucosio dal muscolo, riduzione della funzionalità cardiaca con rischio di ischemia.