Appunti del corso Fisiopatologia

COAGULAZIONE

Il sangue coagula quando il fibrinogeno viene convertito in fibrina (il fibrinogeno viene prodotto dal

fegato). Nella coagulazione c’è collaborazione tra piastrine e fattori della coagulazione.

È un processo finemente regolato da inibitori e attivatori che si controllano reciprocamente -> ci

deve essere equilibrio (la coagulazione non deve essere né troppa né troppo poca).

La prima cosa che succede nella coagulazione è l’aggregazione di piastrine. Quando si ha una

lesione dell’endotelio, si attiva una risposta immediata dove c’è un fattore (fattore von Willebrand)

che entra a contatto con il sangue e attiva le piastrine che si aggregano tra loro e rilasciano fattori

di coagulazione, si forma il coagulo, poi si forma la fibrina che permette di avere un coagulo

sempre più stabile.

Ci sono farmaci antiaggreganti e anticoagulanti:

- gli anticoagulanti lavorano inibendo la fibrina;

- gli antiaggreganti lavorano inibendo l’aggregazione di piastrine (es: l’aspirina).

La trombina attiva la fibrina ma attiva anche le piastrine e ha effetti pro-infiammatori.

Quindi: quando si rompe l’endotelio, si attiva il fattore van Willebrand che va a contatto con il

sangue e quindi con le piastrine, che si attivano. Le piastrine a loro volta possono attivare una

cascata che porta al tromboxano 2 che favorisce ancora di più la coagulazione.

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In ogni fase della cascata interviene un enzima, un substrato e un cofattore. Gli ioni calcio sono

fondamentali in questo processo.

Il sangue si mantiene fluido perché c’è equilibrio tra fattori coagulanti e anticoagulanti: quando

l’equilibrio si rompe si può avere ipercoagulabilità. I fattori che contrastano la coagulazione sono:

anticoagulanti plasmatici (antitrombina, antiplasmina), eparina (molecola che inibisce la trombina)

ecc.

La vitamina K è un fattore fondamentale per la coagulazione, serve per l’attivazione di vari fattori

di coagulazione quindi senza vitamina K si hanno problemi nella coagulazione. La vitamina K si

trova soprattutto nei vegetali (ortaggi a foglia larga); la sua carenza è rara (può essere dovuta a

malattie di assorbimento).

INFIAMMAZIONE CRONICA (ISTOFLOGOSI)

L’infiammazione cronica è detta istoflogosi dove la parola isto significa tessuto quindi significa che

le cellule dei tessuti sono infiammate.

Nell’infiammazione acuta sono le cellule dell’immunità innata, i neutrofili, a fare fagocitosi e a

uccidere il batterio. Se questa cosa non è sufficiente, si attiva l’immunità specifica quindi si

richiamano i linfociti B, che producono anticorpi, e linfociti T che mi aiutano ad amplificare la

risposta.

Quindi nell’infiammazione cronica, oltre che i neutrofili, si attivano anche i linfociti che rilasciano le

citochine che determinano una reazione fibroblastica.

Cellule coinvolte nell’infiammazione acuta: macrofagi e neutrofili

Cellule coinvolte nell’infiammazione cronica: macrofagi, linfociti e fibroblasti

Ci sono 2 tipi di infiammazione cronica:

- infiammazione interstiziale -> si ha fibrosi in tutto l’organo, quindi le cellule dell’immunità sono

disperse in tutto l’organo;

- infiammazione granulomatosa -> si forma un granuloma, quindi un aggregato di cellule

dell’immunità.

Il granuloma è fatto da macrofagi, linfociti T e fibroblasti. Queste cellule possono essere diffuse in

tutto l’organo (infiammazione interstiziale) oppure aggregarsi formando il granuloma

(infiammazione granulomatosa).

Il granuloma si può formare anche a seguito di un corpo estraneo.

Se voglio che un granuloma potenzi la sua capacità di fagocitosi, si aggrega con altri granulomi.

Il granuloma è composto da: macrofagi, linfociti, basofili/mastociti, eosinofili, neutrofili, fibroblasti.

Nel granuloma tutte queste cellule sono a stretto contatto tra loro.

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Il macrofago è fondamentale per la risposta infiammatoria acuta (perché il macrofago rilascia le

citochine) ma il macrofago è fondamentale anche per la risposta infiammatoria specifica perché

attiva i linfociti che attivano a loro volta i fibroblasti -> macrofagi, linfociti e fibroblasti sono le 3

cellule più importanti dell’infiammazione cronica.

Io posso andare a potenziare una delle attività del macrofago facendolo differenziare:

Nella risposta infiammatoria il macrofago può funzionare in 2 modi: da una parte posso aver

bisogno di un macrofago pro-infiammatorio quindi una risposta acuta (funzione di fagocitosi e

rilascio di citochine), oppure posso aver bisogno di un macrofago che abbia ruolo nel reclutamento

dei fibroblasti nella risposta infiammatoria cronica.

Ci sono patologie in cui prevale una risposta o l’altra: predomina la fase pro-infiammatoria o la fase

fibrosante.

Nella risposta infiammatoria cronica c’è la polarizzazione dei macrofagi: M1 quando sono pro-

infiammatori, M2 quando sono anti-infiammatori o fibrosanti.

I macrofagi rilasciano citochine che attivano i linfociti T helper che aiutano la risposta

infiammatoria, come? Liberando citochine.

Chi polarizza il macrofago? Il linfocita, che arriva e polarizza il macrofago in M1 o M2. Ma anche il

linfocita deve essere polarizzato a sua volta.

RIASSUNTO: il macrofago residente ha dei recettori per l’immunità innata che sono aspecifici e

riconoscono i patogeni o le cellule morte, ma non riconoscono antigeni specifici. Quando

riconoscono i patogeni si attivano e l’attivazione determinare il rilascio di citochine come IL-1 e

TNFα, che servono a tante cose, ma attivano anche i macrofagi -> da macrofago residente a

macrofago attivato (questa è risposta infiammatoria acuta). Quando questa cosa non è sufficiente,

io libero citochine, come l’interleuchina-12, che attiva i linfociti T1: il linfocita 1 libera l’interferone

che ritorna sul macrofago e attiva la sua capacità di fare fagocitosi: questo è un macrofago pro-

infiammatorio. Se viene rilasciata l’interleuchina-4, invece, si attiva il linfocita 2 che fa diventare il

macrofago M2, quindi macrofago alternativo.

L’infiammazione acuta diventa cronica nel momento in cui vengono reclutati i linfociti.

Nell’attivazione di macrofagi alternativi:

- non induzione di citochine primarie, ma di molecole antagoniste

- aumento capacità di fagocitosi mediante recettori scavenger

- proprietà battericide ridotte

- potenziamento capacità di coordinare risposta connettivale che isoli agente infiammatori da

contesto tessutale circostante mediante reazione fibrosante

- secrezione chemochine per reclutamento eosinofili e basofili

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29/10/24: lezione 9

RIASSUNTO INFIAMMAZIONE ACUTA E CRONICA

Infiammazione acuta: intervengono le cellule dell’immunità innata, in cui rientrano soprattutto

macrofagi e neutrofili. Le cause che scatenano una risposta infiammatoria acuta sono danni di

diverso tipo e agenti microbici -> questi attivano un macrofago residente che ha dei recettori

aspecifici che riconoscono la struttura dei patogeni e delle cellule morte e questo riconoscimento

permette l’attivazione della cellula, in particolare l’attivazione di NFkB quindi si attivano geni

bersaglio che attivano le citochine primarie che servono da una parte a reclutare i leucociti e

dall’altra parte giustificano le reazioni sistemiche: le citochine, infatti, lavorano a livello sistemico,

entrano in circolo e possono colpire organi lontani (sull’ipotalamo causano febbre, sul fegato

causano la liberazione di proteine di fase acuta e sul midollo causano aumento dei leucociti). Poi si

attivano altri macrofagi e se questa cosa non è sufficiente il macrofago viene attivato

diversamente, viene polarizzato, e quindi si arriva all’infiammazione cronica in cui non sono

sufficienti le cellule dell’immunità innata ma anche altre cellule: vengono rilasciate nuove citochine

come IL-12, a seconda della citochina che rilascio posso attivare il macrofago a M1 o M2: M2 è una

reazione fibrosante.

ESEMPIO di infiammazione cronica: la tubercolosi è una patologia infettiva che porta ad avere un

granuloma nel polmone che è un segno dell’infiammazione cronica. Quali sono le varie fasi? Si ha il

macrofago alveolare (che sta nell’alveolo polmonare) e viene attivata la risposta cronica: si libera

IL-12, si ha polimerizzazione del macrofago, si ha linfocita T che si trasforma in linfocita T1 che

libera interferone per potenziare la capacità del macrofago di distruggere il batterio della

tubercolosi, inoltre vengono reclutate altre cellule che formano il granuloma costituito da

macrofagi, linfociti e fibroblasti che depositano collagene e cercano di trattenere l’infezione

localizzata. (non devo conoscere il caso specifico della tubercolosi, serve per capire come funziona)

ATEROSCLEROSI

L’aterosclerosi riguarda esclusivamente le arterie. Il motivo è che in questa patologia abbiamo

bisogno di avere cellule muscolari lisce a disposizione e le arterie sono gli unici vasi sanguigni ad

averle, quindi le arterie hanno una componente muscolare nella parete. Riguarda tutte le arterie?

Potenzialmente sì, ma soprattutto quelle di più grandi dimensioni (perché le arterie più piccole

hanno poca parte muscolare).

È una malattia di sviluppo progressivo e viene definita come una risposta infiammatoria cronica

nell’ambito dell’ipercolesterolemia quindi non si può avere aterosclerosi senza avere

ipercolesterolemia, poi ci sono altri fattori di rischio che contribuiscono alla malattia.

Quali sono le cellule coinvolte essendo una patologia infiammatoria cronica? Macrofagi, linfociti,

fibroblasti. 26

I vasi sanguigni sono fatti da tonaca intima, media e avventizia: quella media contiene cellule

muscolari, quella intima fibre elastiche e collagene e l’avventizia è quella che chiude.

Le tonache più importanti sono l’intima (perché è il luogo in cui si sviluppa l’ateroma) e la media

(perché contiene le cellule muscolari).

L’aterosclerosi è la formazione dell’ateroma all’interno della parete del vaso, in particolare nella

tonaca intima.

Qual è la causa che scatena una risposta infiammatoria? La disfunzione dell’endotelio, quindi un

endotelio danneggiato.

Quali sono i fattori di rischio dello sviluppo dell’aterosclerosi se la causa scatenante è la lesione

dell’endotelio?

- dislipidemia -> alterazione LDL (dovuta alla genetica o dovuta a un’alimentazione scorretta, come

nel caso dell’obesità);

- fumo di sigaretta -> può determinare lesione dell’endotelio dovuta al rilascio di radicali liberi;

- diabete -> il diabete, in particolare i livelli alti di glucosio, danneggian