Appunti del corso Alimentazione e promozione della salute

STUDI DI INTERVENTO DIETETICO

Gli studi di intervento rappresentano l’ultimo step: la verifica degli effetti sull’uomo. Senza questi

studi non possiamo dire che un componente/alimento sia responsabile di una malattia.

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C’è una differenza tra studi di intervento e studi clinici: in quelli clinici non si somministra

l’alimento, mentre in quelli di intervento sì. Lo studio di intervento si estende alla popolazione

generale, mentre quello clinico si basa su persone con patologie. Lo studio di intervento non è di

tipo diagnostico, serve per la prevenzione della malattia. Lo studio di intervento non è basato su

sintomi, quello clinico sì. Lo studio di intervento valuta uno o più marker di funzioni target, cosa

che non fa lo studio clinico. Gli studi di intervento non valutano il rapporto rischio-beneficio,

mentre quelli clinici sì.

Sono necessari strumenti che legano il marcatore a una malattia. Non sono tanti gli strumenti,

spesso non sono disponibili e quindi si usano marcatori surrogati.

Il trattamento deve lavorare in condizioni reali (non ideali) quindi la dose somministrata deve

corrispondere a una dose che effettivamente è possibile da raggiungere (non ha senso parlare di 5

kg di mele al gg, perché nessuno mangia 5 kg di mele in 1 giorno, non è una condizione reale). I

risultati devono essere ottenuti in un contesto che sia il meno controllato possibile.

Si valuta l’efficacia ma non l’efficienza (l’efficienza è più negli studi clinici).

21/10/24: lezione 8

Un primo passo iniziale nella progettazione di un PROTOCOLLO DI RICERCA consiste nel formulare

delle domande di ricerca che si basano sui cosiddetti criteri FINER:

- feasibility = individuare lo scopo e capire se ci sono le risorse disponibili per raggiungerlo;

- interesting = il topic (argomento della ricerca) deve essere importante/rilevante;

- novel = deve essere uno studio che conferma qualcosa di già esistente o qualcosa che estende

risultati già ottenuti;

- ethics = deve essere conforme alle linee guida -> approvazione da parte di un comitato etico (ci

deve essere privacy nelle informazioni che vengono date da parte dei soggetti);

- relevance = deve essere rilevante per le conoscenze scientifiche.

Questi sono i criteri per la definizione della domanda, ma poi ci sono criteri per formulare la

domanda:

- population = definire la popolazione a cui si rivolge lo studio (ci devono essere criteri di

inclusione e criteri di esclusione come età, sesso, BMI, genotipo ecc);

- intervention = tipo di intervento che vado a somministrare -> alimento da somministrare, forma

dell’alimento (solido, liquido);

- comparator = ci deve essere un gruppo di controllo (placebo) per poter comparare i risultati e

quindi dimostrare che l’effetto è dovuto a ciò che ho somministrato e non al caso;

- outcome = risultato finale dello studio, come si raggiunge? Si misura attraverso marcatori;

In uno studio di intervento dietetico è importante considerare:

- soggetti selezionati

- disegno sperimentale 28

- standardizzazione dieta

- determinare la quantità e le frequenze di consumo dell’alimento

- tempo di esposizione -> sulla base di cosa viene stabilito? Non è facile, ci si basa sui dati della

letteratura scientifica

- scelta dei marcatori -> alcuni sono marcatori diretti, altri indiretti (in ambito nutrizionale spesso

sono marcatori indiretti che sono comuni a diversi fattori di rischio quindi è difficile)

- verifica dell’effetto del trattamento

La prima cosa da fare è consultare il comitato etico (dell’ospedale, dell’università ecc), ci sarà

quindi una commissione a cui bisogna presentare il lavoro per stabilire se il protocollo è conforme

alle normative. Una volta ottenuta l’approvazione, si procede alla registrazione del trial che è un

ulteriore verifica della conformità delle procedure utilizzate. È importante usare un linguaggio che

sia comprensibile a tutta la popolazione, quindi non usare termini troppo specifici.

Poi si segue il CONSORT (consolidated standard of reporting trials) che stabilisce i criteri per gli

studi di intervento dietetico. In fase di pubblicazione, alcune riviste scientifiche richiedono

all’interno l’approvazione del CONSORT per avere una maggiore sicurezza riguardo allo studio.

A questo punto si inizia la selezione dei soggetti: si considera la popolazione sana (o popolazione

con fattori di rischio) e non quella patologica (persone malate). Bisogna stabilire il target di sesso e

età: target troppo ampi determinano aumento della variabilità. La variabilità è un parametro che

incide sul calcolo della dimensione campionaria.

Quanti soggetti vengono arruolati? Bisogna calcolare la sample size = dimensione campionaria.

Ad esempio vengono selezionati 100 soggetti, ma sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione

alcuni verranno esclusi (bisogna dire quanti e per quale motivo) quindi poi avrò un numero finale

di soggetti che devo randomizzare, ovvero dividere tra il gruppo di intervento e il gruppo di

controllo. Dopo c’è il periodo di follow-up = fase post-intervento nella quale controllo cosa succede

nel momento in cui interrompo l’intervento e quindi vedo come cambia il marcatore nel tempo.

Infine si fa l’analisi e si stabilisce il numero di campioni a disposizione per fare analisi statistica

(perché magari alcuni soggetti li ho persi durante l’intervento) quindi alla fine il numero di soggetti

può essere diverso dal numero iniziale. Il rischio di abbandono da parte del soggetto allo studio è

abbastanza alto e quindi la numerosità campionaria deve essere sufficiente. Si stabilisce che

bisogna arruolare 20-25% dei soggetti in più rispetto a quelli sufficienti a dimostrare l’ipotesi -> è

importante arruolare qualche soggetto in più per non rischiare di non poter più rendere valido lo

studio.

Potere statistico = probabilità di rilevare un effetto significativo in uno studio, se effettivamente

esiste (ad esempio quanto siamo sicuri di colpire un bersaglio con una freccia se il bersaglio esiste).

Il potere statistico viene fissato intorno all’80%, al di sotto dell’80% si ha maggiore errore, al di

sopra dell’80% si rischia di aumentare di troppo la numerosità campionaria e quindi di non riuscire

a raggiungere il risultato con le risorse che ho a disposizione (ogni studio ha a disposizione un certo

budget e una certa forza lavoro). 29

Fattori che influenzano il potere statistico:

- dimensione del campione (più partecipanti, più potere);

- ampiezza dell'effetto (se l'intervento ha un forte impatto, è più facile vederlo);

- variabilità nei dati (meno variabilità, più potere).

Prima di iniziare uno studio, i ricercatori calcolano il potere statistico per assicurarsi che il

campione sia abbastanza grande da rilevare eventuali cambiamenti significativi nei dati.

Bisogna calcolare la numerosità campionaria, che si calcola considerando diversi fattori:

• Obiettivo dello studio: determinare se si cerca di stimare una media, una proporzione, o testare

un'ipotesi;

• Livello di significatività (α): è comunemente fissato a 0,05 -> se aumentiamo il livello di

significatività aumenta tantissimo la numerosità campionaria;

• Potenza statistica (1 - β): spesso fissata a 0,80 o 0,90, indica la probabilità di rilevare un effetto, se

esiste;

• Variabilità dei dati: la deviazione standard (σ) della popolazione influisce sulla numerosità (se la

deviazione standard è alta si rischia che per poter dimostrare l’effetto dovrò arruolare tanti

soggetti, quindi è meglio avere una deviazione standard bassa);

• Dimensione dell'effetto: la dimensione minima dell'effetto che si desidera rilevare. Ad esempio

una riduzione del colesterolo da 130 a 128 ha senso? Comporta una riduzione del rischio di

malattia? Bisogna considerare questo aspetto, quindi determinare se la differenza registrata ha un

significato biologico, se ha une ripercussione sulla salute dell’individuo.

Selezione dei soggetti sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione: età, genere, razza, abitudini

alimentari (soggetti vegani, vegetariani ecc), attività fisica svolta, soggetti che usano supplementi,

soggetti con fattori di rischio ecc.

Poi è importante randomizzare = assegnare in modo casuale un soggetto a un gruppo piuttosto

che ad un altro. Se non viene fatta la randomizzazione si ha un bias perché sto facendo un errore di

assegnazione volontario. È fondamentale che l’assegnazione sia casuale.

I gruppi devono essere tra loro confrontabili, quindi i due gruppi (quello testato e quello di

controllo) devono ad esempio avere gli stessi livelli di colesterolo di partenza perché devono essere

comparabili tra loro. La randomizzazione permette di avere gruppi confrontabili tra loro.

Anche il tipo di disegno sperimentale incide sul potere statistico, perché? Cosa cambia tra un

disegno a bracci paralleli e un disegno cross over? Quello cross over permette di arruolare un

gruppo di soggetti che ricevono entrambi il trattamento quindi riduce la variabilità individuale

perché uso gli stessi soggetti che per un periodo ricevono il trattamento e per un periodo sono il

gruppo di controllo. Il disegno cross over permette di abbattere la numerosità campionaria perché

diminuisce la variabilità. Nel disegno a bracci paralleli, invece, i soggetti o subiscono il trattamento

o fanno parte del gruppo di controllo. 30

Run-in period = fase che precede la fase sperimentale. È una fase di standardizzazione per far sì

che la popolazione prima di iniziare l’intervento sia confrontabile, quindi che i due gruppi siano

simili tra loro.

Poi c’è la fase di randomizzazione.

Poi nel caso del cross over c’è la fase di washout che evita l’effetto carry-over (trascinamento),

ovvero evita che il trattamento 1 si protragga e si sovrapponga con l’inizio del trattamento

successivo. Deve quindi essere un periodo abbastanza lungo da azzerare l’effetto del trattamento.

Vantaggi del disegno a bracci paralleli:

- poter fare tanti gruppi diversi e quindi somministrare tanti interventi diversi;

- possono essere studi più lunghi, quindi somministrare il trattamento per più mesi (nello studio

cross over non posso perché c’è una fase di washout e poi riniziare con lo stesso numero di mesi

quindi è complicato);

- i tempi sono più brevi perché non c’è la fase di washout.

Svantaggi del disegno a bracci paralleli:

- ho soggetti diversi e per dimostrare l’effetto ho quindi bisogno di pi&ugra