Appunti completi di Patologia generale

LE MALATTIE GENETICHE

Fanno parte delle cause endogene di malattie

Eziologia

• Rappresenta la causa unica o cause multiple delle manifestazioni

patologiche

Le patologie genetiche

• Sono moltissime e molto varie

o Ne conosciamo per ora 6000

▪ Di cui conosciamo le basi molecolari che le originano

o Di molte non conosciamo ancora le basi molecolari

▪ Ma solo il fenotipo o i geni coinvolti

Classifica in base al tipo di trasmissione

• Malattie mendeliane

o Dovute ad alterazioni in un singolo gene

• Malattie con trasmissione non mendeliana

o Dette anche a trasmissione non classica

o Espansione di triplette

o Mutazione di geni mitocondriali

o Difetti da imprinting genomico

o Complesse

Dovute all’effetto combinato di geni e ambiente

▪

Classificate in base al numero di geni coinvolti

• Monogeniche

• Digeniche

• Poligeniche

• Multifattoriali

Classificate in base alla sede della mutazione

• Germinali o costitutive

o Nei gameti

o Vengono trasmesse alla progenie

• Somatiche

o Insorgono nelle cellule somatiche

▪ E quindi non possono essere trasmesse alla prole

▪ Tipiche dei tumori

Classificate in base al meccanismo molecolare di insorgenza

Classificate in base all’estensione del tratto di DNA coinvolto

• Malattie cromosomiali

o Vengono coinvolti molti geni

o Alterazioni nel numero e nella struttura dei cromosomi

• Malattie geniche

o Coinvolgono singoli geni

o Sono dovute a mutazioni puntiformi

▪ Piccole delezioni

▪ Inserzioni

▪ Duplicazioni intrageniche

• Patologie di microdelezione e microduplicazione

o Coinvolgono più geni ma non rilevabili al cariotipo convenzionale

Impatto clinico delle malattie genetiche

• Nella popolazione

o Anomalie cromosomiali

▪ Si manifestano nelle prime fasi di vita o nel feto

o Malattie monogeniche

▪ Si manifestano principalmente nella pubertà

o Malattie multifattoriali

Si manifestano principalmente nell’età adulta e nella pubertà

▪

ABERRAZIONI CROMOSOMICHE

Si dividono in

• Anomalie di numero

• Anomalie strutturali

Sono studiate dalla citogenetica

• Scienza che studia il cariotipo

o Come funziona

▪ 1)prelevo del sangue dal paziente di cui devo studiare il

cariotipo

▪ 2)faccio sviluppare i linfociti sincronizzando tra tutti quelli del

campione il ciclo cellulare

▪ 3) li blocco tutti in metafase

• Dove posso vedere i cromosomi con un microscopio e

quindi studio il cariotipo

o Utilizzando dei coloranti per i vari cromosomi o

altre tecniche per differenziarli

Il bandeggio dei cromosomi

• Serve per riconoscere le aberrazioni strutturali dei cromosomi

I vari cromosomi

• Cromosoma metacentrico

• Cromosoma submetacentrico

• Cromosoma acrocentrico

• Cromosoma telocentrico

Anomalie di numero nei cromosomi

• Variazioni dell’assetto diploide

o Aneuploidia

▪ Cromosoma in più o in meno rispetto alla diploidia

▪ Nullisomia

• Una coppia in meno di cromosomi

• Non è vitale

o Ma porta sempre alla morte del feto

▪ Tetrasomia

• Una coppia in più di cromosomi

• 2n+2

• Non vitale

▪ Monosomia

• Una copia in meno di un cromosoma

o Di un cromosoma abbiamo una sola copia

• È vitale

• 2n-1

▪ Trisomia

• È vitale

• Una copia in più di un cromosoma

o Quindi di un cromosoma abbiamo tre copie

• 2n+1

o Polipolidia

▪ Assetto completo multiplo

o Monoploidia

▪ Non vitale

▪ Solo una copia di ogni cromosoma

Poliploidia

• Triploidia

o 69 cromosomi

o Frequenza alla nascita

▪ 1/10000 individui

o Comune negli aborti spontanei

▪ Nel 17% dei casi

o Non vitale

▪ Non sopravvive alla nascita

o Come può formarsi

c’è disgiunzione meiotica

▪ Non

• Evento molto raro che avvenga in tutti i cromosomi

▪ cellula uovo diploide in partenza

• evento molto raro

▪ la più comune causa che la genera è

• ingresso di due spermatozoi nella cellula uovo

o a causa di un malfunzionamento del blocco

all’ingresso di spermatozoi multipli

• nel 66% dei casi

▪ possibile anche avere lo spermatozoo che feconda diploide

• cellula che non ha fatto meiosi

• evento raro

o triploidia di tipo 1

▪ corredo sovrannumerario paterno

▪ feto microcefalo o normale

▪ placenta ingrossata

o triploidia di tipo 2

▪ ritardo di crescita del feto

▪ feto macrocefalico

▪ placenta poco sviluppata

o i pochi feti che riescono a nascere vivi

▪ hanno alterazioni molto gravi che portano alla morte in poco

tempo

• tetraploidia

o come si forma

▪ nella prima divisione dello zigote

• avviene una replicazione del DNA senza separazione

della cellula

o originando il cariotipo patologico

▪ di tipo 4n

Le aneuploidie

• cause

o non disgiunzione meiotica

▪ in meiosi 1

• si formano

o 2 gameti disomici

o 2 gameti nullisomici

• Tutte e 4 le cellule che si formano portano a una

malattia

▪ in meiosi 2

• si formano

o 2 gameti normali

▪ Che non danno origine a nessuna malattia

o Un gamete disomico

o Un gamete nullisomico

o ritardo anafasico

▪ un cromosoma non viene tirato rapidamente dai microtubuli

come gli altri durante la divisione

• e quindi rimane fuori dal nucleo della nuova cellula

• presenti nell’uomo

o possono interessare

▪ autosomi

▪ cromosomi sessuali

o nullisomia

▪ non è vitale

o monosomia negli autosomi

▪ non è vitale

o trisomia negli autosomi

▪ quasi sempre non vitale ad eccezione di

• cromosoma 13

o da origine alla sindrome di Patau

• cromosoma 18

o da origine alla sindrome di Edwards

• cromosoma 21

o da origine alla sindrome di Down

• in tutte le altre dà origine a un aborto spontaneo del feto

o trisomia nei cromosomi sessuali

▪ è meno problematica della trisomia negli autosomi

• dando agli individui che presentano questa condizione

una buona aspettativa di vita

o monosomia della X

▪ origina la sindrome di Turner

• nel 99% dei casi porta ad aborto spontaneo

• se l’individuo nasce ha una buona aspettativa di vita

• la probabilità di comparsa di aneuploidie

aumenta con l’aumento dell’età della madre

▪ • perché gli ovociti sono fermi in meiosi 1 dalla nascita

della madre

o e quindi più passano gli anni e più è facile che ci

siano errori quando il ciclo cellulare dell’ovulo

riprende

• come si diagnosticano le aneuploidie

o cariotipo sui villi coriali

▪ sono i villi che originano la placenta

▪ tra le 10 e le 11 settimane del feto

o cariotipo sul liquido amniotico

▪ quando il feto ha 16 settimane

o FISH

▪ Fluorescence in situ hybridation

▪ Con delle sonde fluorescenti evidenzio delle parti di DNA

particolari

• Per esempio cromosoma 13 o 21 o 18 e conto quanti

sono

• Viene fatto sulle cellule fetali isolate

o Analisi del DNA fetale circolante

▪ Prelevato dal sangue della madre

• Trisomia del cromosoma 21

o Origina la sindrome di Down

C’è un cromosoma 21 in più

o

o Porta a

▪ Malformazioni cardiache

▪ Ritardo mentale

▪ Faccia a occipite piatto

▪ Distanza interpupillare ridotta

▪ Bassa statura

▪ Alterazioni ematologiche

• Con maggiore probabilità di insorgenza di leucemie

o Cause più comuni

▪ Non disgiunzione meiotica del cromosoma 21

• Nel 95% dei casi

▪ Traslocazione Robertsoniana di un braccio lungo del

cromosoma 21 si un altro cromosoma acrocentrico

• Nel 2/3% dei casi

▪ Mosaicismo

• Nel 2/3% dei casi

• È un errore a livello post zigotico

o Quindi i due gameti avevano un corredo genetico

corretto e anche lo zigote

L’errore avviene a livello delle divisioni mitotiche

o delle prime cellule dell’embrione o dello zigote

Quindi nell’individuo possiamo individuare

▪ 2 popolazioni cellulari

• Quelle che presentano la trisomia

• Quelle che non presentano trisomia

o La gravità dipende da quali cellule sono colpite

▪ Mosaicismo somatico

• La gravità dipende da quali cellule

insorge la trisomia

▪ Mosaicismo germinale

• Viene trasmesso alla progenie

• Può originare varie trisomie e non solo quella del

cromosoma 21

o Per esempio trisomia 8 a mosaico

• Sindrome di Turner

L’1% dei feti che hanno questa

o trisomia arriva a termine della

gravidanza

Causata dall’assenza totale o parziale di solo un cromosoma

o sessuale X

o Fenotipo

▪ Femminile ma con assenza di caratteri sessuali secondari

o Ritardo mentale

o Si pensa che gli individui affetti da questa trisomia che riescono a

nascere

▪ Sono mosaico tra 46XX e 46XY

• Polisomia del X

o Non è sintomatica

o Origina donne normali e feconde

o Presente un cromosoma X in più

• Sindrome di Klinefelter

o Si individua in 1 su 1000 individui nati

o Sintomi

▪ Mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari

▪ Nel 10% dei casi è presente un ritardo mentale

▪ Il fenotipo è normale

o Causata da un cromosoma X in più nei maschi

• Perché le anomalie nei cromosomi sessuali sono più tollerate di quelle

dei cromosomi somatici

o Perché solo un cromosoma sessuale X viene attivato nella

trascrizione

▪ E quindi anche se ce ne è solo uno o 3 non ci sono gravi

conseguenze

o Perché il cromosoma y è piccolo

▪ E contiene pochi geni

• Quindi anche se viene deleto non porta a conseguenze

così importanti come il danneggiamento di un

cromosoma somatico

ABERRAZIONI STRUTTURALI (SONO SEMPRE ABERRAZIONI

CROMOSOMIALI)

Traslocazione reciproca

• Scambio di due segmenti di DNA tra due cromosomi non analoghi

o Se è bilanciato

Dopo lo scambio si riattaccano e non c’è perdita di materiale

▪ • E quindi fenotipo normale perché non manca parte del

codice genetico

▪ Il problema è durante la riproduzione

• Perché al feto arriva una parte in meno del genoma

o E questo porta a una progenie non vitale

Traslocazione somatica

&bull