Appunti completi lezioni Farmacoterapia 2

FARMACOTERAPIA 2

8 cfu, 64 ore

Michele Morari

Modalità orale due domande estratte a sorte da una lista di 70 80 domande



pubblicata su moodle

23.01 e 10.02

 22.06 e 15.07

 15.09



FARMACI TIROIDEI

Quando parliamo dei disturbi della tiroide, dobbiamo indicare che è una delle patologie

più diffuse nella fascia d’età tra i 55 e 64 anni, inoltre è più frequente nelle donne

rispetto agli uomini.

Esistono 5 categorie:

Ipertiroidismo a cui associamo tireotossicosi non sinonimi ma si tratta di una

 iperproduzione di ormoni tiroidei

Ipotiroidismo

 Infiammazione varia alla tiroide

 Patologia nodulare

 Tumore alla tiroide



Introduzione di fisiopatologia (non focalizzarsi troppo su questa parte)

La tiroide produce gli ormoni tiroidei T4 (tiroxina) e T3 (triiodotironina), la benzina della

tiroide è caratterizzata dal TSH, che viene rilasciato dall’adenoipofisi sotto l’azione del

TRH.

T4 e T3 fanno un feedback negativo, andando ad inibire il rilascio di TSH e TRH, con

ipotiroidismo abbiamo TSH elevato e T3 e T4 basso.

Il TSH è rilasciato in modo pulsatile e con ritmo circadiano (livelli maggiori durante

il sonno di notte)

TSH agisce su un GPCR accoppiato a Gs. Attiva anche Gq.

Sintesi ormoni tiroidei

Gli ormoni tireoidei sono molecole costituite da tirosina che si trova libera, i tireociti

che formano le ghiandole della tiroide sono molto ricchi di una proteina che si chiama

tireoglobulina, che contiene un centinaio di residui.

Lo iodio viene catturato tramite la ghiandola tiroidea, e in questo modo si

concentra; all’interno della ghiandola lo iodio è sottoforma di ioduro, viene reso più

attivo per poterlo attaccare alla tirosina. Questo processo – organizzazione dello iodio

- è operato tramite le perossidasi tiroidee essi sono parte dei farmaci che useremo

nell’ipertiroidismo. Questi farmaci fanno si che lo iodio si attacchi in 3 e 5 a formare la

monoiodiotirosina (MIT) oppure con 2 molecole di iodio si ha la diiodiotirosina (DIT).

MIT e DIT vengono accoppiati tra di loro ad opera delle perossidasi.

Se si accoppiano 2 DIT, tramite un legame etere si forma la tiroxina T4

 

perché ha 4 atomi di iodio.

Se si accoppiano DIT + MIT si ha triiodotironina T3

 

1

Si può parlare anche di T3 inversa perché ha una posizione inversa rispetto a T3 e ha

valore diagnostico del tumore.

Una volta che T3 e T4 si sono formati non sono ancora liberi, la proteina è ancora nei

follicoli; quando serve l’ormone tiroideo, i tireociti prendono T3 dal colloide, la

trasportano nel sangue e viene idrolizzata ovvero fatta a pezzi. Da T4 vengono

liberati degli altri frammenti convertendola in T3.

Ricordiamo che la quota libera nel sangue di T4 è al di sotto dell’1%, una volta liberati

nel sangue essi viaggiano e raggiungono gli organi bersaglio.

Avviene anche un altro processo, T4 e T3 non sono equivalenti, T3 è attivo, esso ha

una affinità che è 10 volte superiore a T4 per il recettore, ma T4 è una forma

circolante di riserva. Il T4 va incontro ad un processo di deiodurazione periferica

che viene mediato da enzimi che si chiamano deiodinasi. È un processo importante

per i tessuti che possono gestire autonomamente la quantità di T4 senza dipendere

solamente dalla circolazione sistemica.

La deiodinasi di tipo 2 stacca da t4 un atomo di iodio, si forma t3 e in questo

modo può essere usato

L’ormone tiroideo agisce su un recettore tiroideo che può essere di due forme: A e B

e a sua volta sono presenti 2 isoforme.

TRa1 (agisce su: frequenza cardiaca, T corporea, funzione m. scheletrico,

 sviluppo sistema osseo e intestino tenue)

TRb1 (agisce su: metabolismo epatico) e TRb2 (agisce su: ipofisi/ipotalamo:

 feed-back negativo)

L’ormone tiroideo agisce anche sui recettori di membrana, con effetti meno rilevanti

poiché non sono così utilizzati.

Effetti ormoni tiroidei

- Crescita e sviluppo

Essenziale per la produzione mielina, sinaptogenesi, plasticità sinaptica

L’ipotiroidismo causa cretinismo e nanismo (revertito dalla somm di T4 entro le

prime 2 settimane di vita)

- Azioni metaboliche

Effetto calorigeno per una aumentata attività cardiaca metabolismo basale

 

Metabolismo colesterolo (ipotiroidismo → ipercolesterolemia)

 Potenziamento risposte lipolitiche alle catecolamine

 Aumento assorbimento intestinale e consumo di glucosio



- Effetti cardiocircolatori - importanti

Ormone tiroideo potenzia azione delle catecolammine provoca effetti cronotopi

e inotropi positivi

Diretti: ↑ sintesi proteine contrattili

 Indiretti: ↑ sensibilità recettoriale alle catecolamine

 Ormone tirodeo potenzia azione delle catecolammine provoca effetti cronotopi



IPOTIROIDISMO

Le diverse forme vengono classificate sulla base dell’origine:

2 - Ipotiroidismo primitivo con deficit dell’attività ghiandolare associato a ridotta

massa

- Ipotiroidismo primitivo dovuto a delle mutazioni del recettore di tipo B, ed è

una forma di resistenza.

- Ipotiroidismo primitivo acquisito è legato ad una tiroidite autoimmune

definita come di Hashimoto.

- Ipotiroidismo primitivo può essere associato ad ingrossamento della

ghiandola con aumento della produzione di TSH si ha un aumento della

ghiandola e si forma il gozzo.

In altri casi può non dare questo sviluppo.

- Ipotiroidismo centrale per una elevata secrezione di TSH (ipofisario) oppure

se si ha una elevata secrezione di TRH (ipotalamico)

- Ipotiroidismo da resistenza periferica all’azione degli ormoni tiroidei

Sintomatologia dell’ipotiroidismo

Rallentamento psicomotorio

 Rallentamento cognitivo

 Formazione di edemi (mixedemi cutanei)

 Aumento del peso

 Lingua ingrossata

 Freddo

 Unghie e capelli fragili

 levotiroxina

Trattamento ipotiroidismo:

Si utilizza una terapia sostitutiva basato su somministrazione di T4, la specialità

eutirox

medicinale più famosa è in compresse con diverse posologie che usano

come unità di misura mcg

In un adulto generalmente si somministrano da 100 a 150 mcg

Sono state introdotte formulazioni diverse poiché il problema di questo farmaco è che

deve essere assunto al mattino a stomaco vuoto e attendere 30 min prima di

introdurre cibo.

Per ovviare a questo inconveniente si hanno compresse molli oppure gocce o

sciroppo. Essendo già in forma liquida può essere assorbito più velocemente e quindi

non deve aspettare a lungo prima di assumere cibo (10 – 15 min). Il motivo per il quale

dobbiamo aspettare prima di assumere cibo è che l’ormone tiroideo viene

maggiormente assorbito in presenza di ph acido.

L’ormone è presente anche come polvere liofilizzata per preparazioni iniettabili.

Alcuni endocrinologi preferiscono associare T4 e T3 perché T3 agisce in forma più

rapida ma T3 viene usato solo nei casi di emergenza

Levotiroxina + escina (Somatoline, Dermocinetic) per uso topico trattamento della



cellulite Levotiroxina

Farmacocinetica:

Assorbimento

Intestinale, incompleto (50-80%)

 pH dipendente: migliora in condizioni di basso pH (prevale la forma non

 salificata)

3 Dipende dalla velocità di dissoluzione della compressa: l’assorbimento è più

 rapido per le formulazioni liquide

In genere, assunzione al mattino, a stomaco vuoto, almeno 30 min (cpr) o 10-

15 min (forme liquide) prima della colazione

Alcuni cibi inibiscono l’assorbimento della T4

Fibre, soia, uva, papaia, caffè



Alcuni farmaci inibiscono l’assorbimento della T4

PPI (se assunzione contemporanea, dosare TSH)

 Se prendo un inibitore di pompa protonica, l’assorbimento di ormone tiroideo

potrebbe diminuire perché si genera un ambiente basico. Possiamo quindi

differire l’inibitore di pompa prima di pranzo sempre a stomaco vuoto così da

separare le somministrazioni.

colestiramina, antiacidi (sucralfato, idrossido d'alluminio), preparati a base di

 Ferro (distanziare 4-5 ore)

Levotiroxina

Distribuzione

T4 viaggia legato e la quota libera è quella che agisce ma solo pari 0,02%. Ricordiamo

la necessità di aumentare il dosaggio di T4 in gravidanza anche fino a 150 mcg,

perché il T4 passa la placenta e quindi ho la necessità di un fabbisogno maggiore,

aumenta l’estensione della tireoperossidasi placentare, e in più perché aumenta la

sintesi della TBG e quindi la quota libera si riduce.

Levotiroxina

Tempo di eliminazione T 1/2

T4: una settimana

T3: 18-24 ore

Levotiroxina

Metabolismo

Prevalentemente epatico e accelerato da CYP3A4 e UGT

T4 in parte diventa T3 e in parte viene metabolizzato tramite CYP3A4 che in presenza

di inibitori possono ridurre la biodisponibilità.

Liotironina

Farmacocinetica:

10 – 15 mcg tid (3 volte al giorno) – bid (2 volte al giorno) – qid (4 volte al giorno) – qd

(1 volta al giorno)

Levotiroxina

Effetti collaterali:

Si possono verificare casi in cui si passa da una condizione di ipotiroidismo a

ipertiroidismo a causa dell’assunzione del farmaco con effetti come:

Tachicardia

 Nervosismo

 Insonnia

 Calore

 Palpitazioni

 Fibrillazione atriale (anziano)



4

Reazione allergiche con angioedema e reazioni cutanee.

Dosaggio

In un giovane si può partire da dosaggio pieno, in un anziano no per evitare un

sovraccarico e un problema cardiaco.

adulto sano 100-150 (200) mcg/die

 anziani 25 mcg/die

 cardiopatici 12,5 mcg/die (incrementare ogni 2 settimane)



terapia sostitutiva

Questa terapia si può usare nell’ipotiroidismo congenito dove è importante

ripristinare il segnale fisiologico e mantenere i livelli di TSH nella norma e

ipotiroidismo subclinico dove i livelli di TSH sono moderatamente sopra alla norma

ma livelli di T4 nella norma e sintomi sfumati non do una terapia completa ma



parziale.

Terapia di soppressione

Si fa quando si ha un nodulo, si cerca di spegnere il rilascio di TSH dando tanto

ormone tiroideo per far si che si verifichi un feedback negativo e si inibisca il rilascio

di TSH

Non è una terapia di routine

Coma mixedematoso

Emergenza clinica con elevata mortalità ( 60%) dobbiamo intervenire d’urgenza

somministrando T3 per una maggiore velocità di azione.

IPERTIROIDISMO

La condizione più comune è il morbo di Flajani ovvero una condizione in cui un

aumentato rilascio di ormone tiroideo è associata ad una disfunzionalità

ghiandolare. Gli autoanticorpi vanno a stimolare il recettore TSH.

Nella tiroide di Hashimoto invece si verifica una prima fase si ipertiroidismo causata

da una infiammazione che determina un grande rilascio di ormone.

Eccessiva assunzione di iodio tramite farmaci causa un ipertiroidismo.

Sintomatologia

Tachicardia

 Nervosismo

 Perdita di peso

 Insonnia

 Psicosi

 Intolleranza al caldo

 Aumento dell’alvo con diarrea



Farmaci antitiroidei

Se la persona soffre di ipertiroidismo ma anche un problema cardiaco (tachicardia o

fibrillazione) agisco su questo con un betabloccante o un calcio antagonista.

Abbiamo però 3 classi di farmaci ma la terapia prediletta è con le tionamidi.

Tra le tionamidi riconosciamo:

tiamazolo metimazolo

 In Italia 5 o 10 mg 

5 propiltiouracile non presente in Italia

 carbimazolo

negli Stati Uniti abbiamo il profarmaco del metimazolo

 

Altri farmaci:

lo ioduro usato in particolari condizioni

 lo iodio radioattivo sempre in particolari condizioni

 Inibitori della captazione dello ioduro



Tionamidi

Esse sono accumunate da avere un meccanismo che blocca l’azione delle

perossidasi che si occupano della sintesi dell’ormone tiroideo non favorendo la neo

sintesi dell’ormone tiroideo.

il propiltiouracile blocca la conversione periferica del T4 in T3

Terapia metimaziolo

La terapia classica si fa con il perché:

più potente

 si prende 1 volta al giorno

 ha migliori caratteristiche farmacocinetiche

 non si lega alle proteine plasmatiche

 ha un’emivita di 40 ore



Ma durante la gravidanza è considerato teratogeno nel primo trimestre e durante

propitltiouracile

l’allattamento sembra essere più sicuro il perché più sicuro.

Propitltiouracile invece:

legame con le proteine plasmatiche

 farmacologia peggiore

 assunzione 3 volte al giorno

 emivita: 75 min

 Durata d’azione 16 24 ore



La loro azione terapeutica si manifesta dopo circa 2 settimane, poiché devono

consumarsi le scorte di tireoglobulina presenti nella colloide e la cellula lo usa fin tanto

che ce ne è prima che il farmaco inizi ad essere efficace.

Effetti collaterali

Minori

Alopecia

 Orticaria

 Dolori muscolari



Severi

Agranulocitosi con febbre e faringite, si tratta di una reazione idiosincrasica

 ovvero una risposta alterata al farmaco su base genetica.

Propitltiouracile

Epatotossicità soprattutto il

 Vasculiti



Viraggio da ipertiroidismo a ipotiroidismo

Teratogenità

6

Dosi

da mantenimento

Propitltiouracile

- PTU- 50-100 mg al giorno (tid)



metimaziolo

- MMI - 5-10 mg al giorno (qd)



Terapia per 12-18 mesi

Quando usiamo le tionamidi?

- Ipertiroidismo da amiodarone è un ipertiroidismo da farmaci, che può anche

causare ipotiroidismo, lo iodio che viene liberato va ad influenzare l’attività sia

in ipo che in iper.

- Preparazione preoperatoria per compattare le ghiandole ma solo nell’ultima

settimana e in associazione ioduro

- Terapia d’urgenza dei pazienti ipertioidei

- Tireotossicosi gravidica soprattutto nella malattia di Graves

Inibitori ionici

Sono degli ioni che competono con lo ioduro per il trasporto, inibendo la captazione

dello ioduro ma non vengono più usati



Ioduro

È un ottimo antitiroideo, che funziona rapidamente e ad alti dosaggi esso infatti

blocca il trasportatore ma blocca anche la perossidazione, la ghiandola diventa

quindi più compatta e meno vascolarizzata e la quantità di iodio legata aumenta. Ma

l’azione vera e propria dura 2 settimane ma poi la situazione torna alla normalità

con il ritorno dell’ipertiroidismo.

Si usa questo farmaco nella preparazione pre operatoria e nella protezione della

tiroide dallo iodio radioattivo (fallout nucleare) ovvero impedisce la captazione

dello iodio radioattivo bloccando la ghiandola.

Si tratta di una sostanza allergizzante che può dare intossicazione definita come

iodismo

Alcuni individui possono manifestare ipotiroismo iatrogeno dopo esposizione a

amiodarone oppure esposizione a mezzi di contrasto

Iodio radioattivo

È un isotopo dello iodio, ci sono 2 forme: 131 che causa distruzione della tiroide e 123

che è in uso nelle scintigrafie. Iodio 131 si usa per fare una tireodectomia chimica,

se la persona non può sottoporsi ad intervento, se è anziano, cardiopatico. Esso si

concentra sulla tiroide tramite trasportatori e distrugge la ghiandola tramite i

suoi raggi beta essendo un isotopo beta emettitore, con una azione nel giro di 2- 3

mesi.

- Non si consiglia il contatto con i bambini per circa 1 mese

- C’è il rischio di tumore il tessuto in cui può essere captato come a livello

dell’intestino, ma il rischio è basso

- Si ha la possibilità che non abbia successo e si riesegue la terapia dopo circa 6

mesi

- Ha un basso costo è facile da usare ed evita rischi operatori.

7

OMEOSTASI DELL’OSSO - OSTEOPOROSI E FRATTURE DA

FRAGILITA’

Riguarda i farmaci che servono a prevenire le fratture date da fragilità ossea, causata

da tumori, problematiche ossee, terapie farmacologiche che generano osteoporosi.

Il nostro osseo è formato da vari tipi di cellule

definiti come componente vivente

(osteoblasti, osteoclasti, cellule di

rivestimento) e una componente minerale

fondamentalmente composta da

idrossiapatite, sali di fosfati di calcio. Fino ai

20 anni continuiamo ad accumulare

l’ossatura, poi la massa ossea rimane stabile

e a partire dai 50 anni la massa ossea tende a

calare, a causa di una osteoporosi senile.

La massa ossea dipende molto dall’attività fisica e dall’apporto di calcio.

Rimodellamento osseo

L’osso è un tessuto dinamico, esso è in continuo rimodellamento, e ha due obiettivi:

Riparare le microfratture

 Contribuire al mantenimento dei livelli di calcio



Il processo di rinnovamento viene condotto dai BMUs (Basic multicellular Units) →

intervengono prima osteoclasti che digeriscono la matrice e subito dopo gli osteoblasti

che la depositano.

Il processo di rimodellamento è sotto l’azione di diversi ormoni, come il paratormone,

la vitamina D e azione protettiva degli estrogeni ma anche i glucocorticoidi sono

importanti. La terapia con glucocorticoidi è associata a osteoporosi, infatti le persone

che devono assumere glucocorticoidi devono anche proteggersi dall’osteoporosi.

Osteoporosi

Si tratta di una riduzione della massa ossea e alterazioni qualitative dello

scheletro (macro e microarchitettura, proprietà materiali, geometria, microdanni) con

aumento della fragilità e del rischio di fratture.

L’osteoporosi è subdola, non si avverte, non si lamenta dolore, si può verificarne la

presenza tramite uno screening.

Sedi più comuni: vertebre, femore e omero prossimale e radio distale

Il problema però non è solo la frattura in se ma, la frattura soprattutto in una persona

anziana è rischio di mortalità perché si possono verificare altre problematiche come

trombosi, disorientamento per la permanenza in ospedale.

Le fratture del femore e vertebre sono associate ad un aumento mortalità a 1 mese

(fino a 9%) e a 1 anno (fino a 36%)

Abbiamo due tipolofgie di osteoporosi:

Primitiva



- Postmenopausale (perdita di osso trabecolare in postmenopausa)

8 - Senile (perdita di osso corticale e trabecolare legata all’età, e dovuta ad un

ridotto apporto di calcio e vitD, all’attivaz del PTH.

- Giovanile (idiopatica)

- Maschile

Secondaria causata da neoplasie, malattie infiammatorie GI, farmaci

 (glucocorticoidi)

Osteoporosi iatrogena

Vediamo i farmaci che causano maggiormente osteoporosi:

Glucocorticoidi

 Farmaci terapia K per tumore seno e prostata che vanno a bloccare

 l’azione degli estrogeni o la sintesi stessa degli estrogeni → questo porta ad un

aumento di fragilità dell’osso; si somministra anche per esempio bifosfonato.

Alte dosi di levotiroxina

 Anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina) riducono l’assorbimento di

 

calcio a livello intestinale

Inibitori di pompa protonica (PPI) danno ipocalcemia

 Alcuni antiacidi (AlOH3)

 Diuretici dell'ansa

 Anticoagulanti (eparina)

 Antidepressivi (SSRI in pz >65 anni)

 Litio

 Metotrexato



Terapia

Non farmacologica

 Si chiede al paziente di fare attività fisica

Farmacologica

 supplemento con calcio e vitamina D

- Farmaci che agiscono prevenendo il riassorbimento osseo e prevenendo

l’azione degli osteoclasti antiriassorbitivi



Come bifosfonati, SERM, denosumab (ab. monoclonale), calcitonina

- Farmaci che aumentano la deposizione di tessuto osseo agendo sugli

osteoblasti

si tratta di analoghi del PTH: Teriparatide, Abaloparatide

- Farmaci misti

Romosuzumab si tratta di un farmaco nuovo, ab. monoclonale.

BIFOSFONATI

Sono farmaci di prima scelta, ce ne sono diversi, alcuni somministrati per via orale,

alcuni per via parenterale endovenosa altri per via parenterale intramuscolare al quale

aggiungere lidocaina per evitare dolore.

Acido clodronico

 Acido alendronico

 Acido pamidronico

 Acido ibandronico

 Acido risedronico

 Acido zoledronico

 Acido neidronico



9

Bifosfonati sono formati da 2 molecole, che sono 2 residui di acido fosforico legati

in mezzo dal carbonio che può essere sostituito, che sono degli analoghi del

pirofosfato, quindi somigliano alla matrice naturale del nostro osso.

Quello che cambia sono le sostituzioni attorno al carbonio centrale, i bifosfonati di

prima generazione le sostituzioni sono semplici come ossidrile, a mano a mano che ci

si è evoluti le catene sono cambiate andando ad aggiungere delle amine (seconda

generazione) fino a quelli dove il gruppo amminico è incorporato con un eterociclo

(terza generazione)

Il salto generazione ha determinato un aumento della potenza, tra la prima e la

seconda c’è un aumento della potenza di 10 100 volte, con quelli di terza invece si ha

un aumento di 10000 volte per ciò che riguarda la potenza.

Meccanismo d’azione

Dato che somigliano alla matrice dell'osso, quando somministrati si vanno a

depositare nella matrice di idrossiapatite e tendono a stabilizzarla. L’effetto

farmacologico si ha quando gli osteoclasti andando a digerire la matrice ossea

portano dentro di essi anche il farmaco (bifosfonato). Il cambio di generazione

determina anche una differenza per quanto riguarda la tossicità.

I Generazione: provocano morte di osteoclasti perché vengono trasformati in

 metaboliti tossici dell’ATP

II e III generazione vanno a bloccare la sintesi di colesterolo all’interno

 dell’osso, bloccando la sintesi di alcuni lipidi che modificano le proteine,

andando ad alterare il processo di modificazione post traduzionale di

alcune proteine. La potenza della generazione si correla con il blocco di un

enzima che è farnesil sintetasi. inibizione dell’attività degli osteoclasti.



I bifosfonati differiscono per affinità/cinetica di legame all’idrossiapatite e potenza

di inibizione dei target intracellulari

I bisfosfonati hanno una durata