Appunti cap. 1-6 Tecnologia farmaceutica e laboratorio di preparazioni galeniche

MATERIALI DI PARTENZA

→ LIQUIDO DI GRANULAZIONE

→ RAPPORTO LIQUIDO/POLVERE: Rapporto di bagnatura. Non superare lo stadio capillare 10-

→ 20% di liquido

PARAMETRI OPERATIVI.

→

A) MATERIALI DI PARTENZA:

Affinché le polveri possano essere bagnate ed innescare il processo di COALESCENZA, i materiali che

li compongono devono possedere AFFINITÀ (ma non sciogliersi) per il liquido di granulazione, che deve

poter spandersi sulle particelle primarie ed anche essere assorbito al loro interno. In questa

situazione le particelle possono AGGREGARE tra loro a formare granuli o persino impasti (per un

eccesso di liquido di granulazione). Materiali con queste caratteristiche (per liquidi di granulazione di

natura acquosa o idroalcolica) sono l’amido o la cellulosa microcristallina (CMC).

In genere vengono aggiunti anche dei materiali SOLUBILI quali zuccheri (lattosio, sucrosio) o polioli

(mannitolo, sorbitolo).

Questi materiali si SCIOLGONO in parte nel liquido di granulazione e RICRISTALLIZZANO durante

l’essiccamento, aumentando la durezza (ma anche la fragilità) dei granuli.

Il rapporto tra gli eccipienti “INSOLUBILI” e quelli “SOLUBILI” e il loro quantitativo dipende dalla

quantità e dalle caratteristiche dell’attivo da granulare.

Nei materiali di partenza possono essere contenuti anche tutti gli eccipienti necessari alla

funzionalità dei granuli sia quando usati come forma farmaceutica che come intermedi nella

preparazione di compresse:

Disgreganti

❖ Coloranti

❖ Edulcoranti

❖ Tensioattivi

❖

Questi ultimo possono ad esempio migliorare la bagnabilità della miscela di polveri da granulare.

È possibile aggiungere dei disgreganti quando io voglio compattare la polvere perché opera ad un

determinato tempo.

B) LIQUIDO DI GRANULAZIONE:

Si tratta di una soluzione acquosa o idroalcolica contenente dal 5 al 15% di polimeri aventi capacità

addensanti (idrocolloidi) che possono essere di origine naturale (gelatina 5-10%, amido 5-20%,

gomme arabica 4-10%), di semisintesi, (idrossipropil metilcellulosa 5- 10%, idrossietil metilcellulosa,

metilcellulosa 2-15%) o di sintesi (polivinil pirrolidone 5-10%).

Possono essere utilizzate anche soluzioni abbastanza concentrate di zuccheri 10-50% p/v

(glucosio, saccarosio, sorbitolo).

Si tratta in pratica di una SOLUZIONE COLLANTE che ha lo scopo di FAVORIRE LA COALESCENZA

delle singole particelle. I polimeri che vengono disciolti nel liquido di granulazione sono

definiti leganti (binders).

Essa deve possedere indiscusse capacità bagnanti, ma anche un certo potere solvente, nei riguardi

della polvere da granulare ed in particolare dell’attivo.

Eventuali sostanze sciolte vengono così ripartite omogeneamente nel granulato finale, inoltre ri-

cristallizzano durante l’essiccamento generando dei ponti solidi tra le particelle che compongono i

granuli migliorandone le proprietà meccaniche.

L’aggiunta di ALCOOL favorisce la solubilizzazione di attivi poco solubili e riduce il tempo di

essiccamento.

C) RAPPORTO DI BAGNATURA (rapporto liquido di granulazione/polveri):

È un parametro fondamentale poiché una certa miscela di polveri sarà in grado di generare granuli,

SOLAMENTE QUANDO VIENE AGGIUNTA una certa quantità di liquido di granulazione.

Per una data formulazione il rapporto di bagnatura sarà dipendente anche dalla TECNICA DI

GRANULAZIONE.

Ad esempio, per la formulazione placebo costituita da 50% lattosio e 50% MCC con liquido di

granulazione acqua, il rapporto ottimale di bagnatura sarà:

Granulazione in High shear mixer = 0.65 circa (ossia per ogni gr di polvere è necessario 0.65

✓ gr di acqua)

Granulazione per estrusione/sferonizzazione = 0.80 circa

✓

Se viene aggiunto POCO liquido la granulazione avverrà con fatica e gli eventuali granuli formati

saranno molto fragili (è probabile che alla fine si otterrà polvere).

Se viene aggiunto TROPPO liquido. La polvere sarà così coesiva che si impasterà totalmente

senza granulare (si formeranno uno o più ammassi di grandissime dimensioni). Per ulteriore aggiunta

si otterrà una sospensione di polvere nel liquido di granulazione.

Vantaggi della granulazione ad umido

• Omogeneità della miscela di polveri e quindi dell’unità di dosaggio finale (specie se l’attivo è

solubile nel liquido di granulazione)

• Granulato di forma sferoidale avente, di conseguenza, ottima scorrevolezza

• Consente di migliora la comprimibilità dei materiali. Infatti, la porosità del granulo, la sua

coesività (è in genere ricoperto dai materiali leganti) ed una certa umidità residua favoriscono

il processo di compressione.

• Consente una buona ripartizione di farmaci a basso dosaggio attraverso la loro dissoluzione

nel liquido bagnante

• Riduce notevolmente il problema della generazione di polvere nell’ambiente di lavoro ed il

rischio di contaminazioni crociate

• In alcuni casi può accelerare la velocità di dissoluzione di principi attivi idrofobici

• Permette di mascherare eventuali variazioni delle proprietà delle materie prime (l’utilizzo di

coloranti solubili o disperdibili nel liquido di granulazione permette una colorazione molto

efficace).

Svantaggi della granulazione ad umido

• Il processo NON È IDONEO per attivi sensibili al calore (fase di essiccamento) ed all’umidità

(fase di impasto).

• Il processo può risultare abbastanza complesso e richiede quindi una notevole esperienza

da parte dell’operatore (formulazione, scelta dei parametri operativi).

GRANULAZIONE AD UMIDO:

PROCESSI POLIFASICI

Nei processi polifasici ogni fase della granulazione ad umido è condotta in apparecchiature differenti,

ognuna specifica per quel singolo step. Rispetto alle tecniche monofasiche il processo è più lungo ed i

granuli sono caratterizzati da forma più irregolare, tuttavia le apparecchiature sono meno specifiche e

costose.

Le TRE FASI fondamentali sono:

1. Miscelazione ed impasto

2. Granulazione

3. Essiccamento

1. Miscelamento ed impasto:

Si utilizzano i miscelatori a corpo fisso già visti nella miscelazione delle polveri. Le polveri

vengono prima miscelate e poi trasformate in una massa umida aggiungendo il liquido di

granulazione.

2. Granulazione:

Si utilizzano dei macchinari (GRANULATORI) che forzano la massa umida ad attraversare delle

reti di taglia opportuna, ripartendola in granuli.

3. Essiccamento:

I granuli umidi vengono essiccati tramite:

METODI STATICI (stufe)

▪ DINAMICI (letto fluido)

▪

L’Italia insieme alla Germania si scambia le prime due posizioni per la produzione di medicinali.

Questa macchina permette di:

1- Essicca le polveri e i granuli

2- Fa granulazione

3- Riveste granuli e compresse

Vantaggi:

• Elevata EFFICIENZA dello scambio termico tra mezzo essiccante e prodotto

• RIDUCE notevolmente i tempi di essiccamento. Da più ore (armadi) a 20-30 min (letto fluido).

• La RAPIDA evaporazione determina un forte auto-raffreddamento delle particelle.

Questo permette di usare aria molto calda senza arrecare danni al prodotto

GRANULAZIONE AD UMIDO:

PROCESSI MONOFASICI

Nei processi monofasici tutte le fasi della granulazione ad umido avvengono in

un’unica apparecchiatura.

In pratica si carica la polvere e si scarica il granulo essiccato.

Al momento, le due metodologie di granulazione più diffuse sono:

Granulatori ad alta velocità (HIGH SHEAR GRANULATION)

→ Granulazione a letto fluido (FLUID BED GRANULATION)

→ Granulazione a letto fluido:

→

Si utilizza un letto fluido come quello già visto per l’essiccamento dei granuli, sostituendo il piatto

forato con uno specifico inserto per la granulazione/pellettizzazione detto “ROTOR” (in realtà

ROTOR è il nome dell’inserto sviluppato da una ditta, ma ormai è di uso comune per identificare questi

tipi di inserto).

Granulazione ad alta velocità:

→

Il granulatore ad alta velocità è costituito da un contenitore cilindrico, chiuso da un coperchio e sul

fondo del quale è presente una pala rotante (100-500 rpm) detta “impeller” che ha il compito di

impastare la polvere con la soluzione legante facendola rotolare sulle pareti del contenitore.

All’interno del contenitore è presente anche un frantumatore (1000-3000 rpm) detto “chopper”

che è costituito da una lama rotante (ruota ad alta velocità) ed ha il compito di rompere gli agglomerati

troppo voluminosi.

Il liquido di granulazione è aggiunto tramite uno SPRUZZATORE/ NEBULIZZATORE.

È possibile lavorare a TEMPERATURA controllata (nello spessore delle pareti si può far passare acqua

calda) e a PRESSIONE ridotta (camera di lavoro ermetica accoppiata ad una pompa da vuoto),

consentendo anche l’essiccamento dei granuli.

Granuli o Pellets?

Molto spesso si ascoltano i termini granuli e pellets associati a tecniche differenti, altre volte vengono

invece utilizzati come sinonimi. In generale consideriamo i due termini equivalenti, poiché entrambi

indicano dei prodotti che sono il risultano di un processo di agglomerazione.

Quindi, oltre a produrre granuli possiamo produrre anche pellet.

Per formare il pellet, io vado a creare degli spaghetti che fuoriescono dal macchinario e poi

sferonizzandoli, questi spaghetti vengono trasformati in piccoli pellet rotondeggianti.

Come regola generale è utilizzato il termine “GRANULI” per prodotti caratterizzati da bassa

sfericità, come nel caso dei prodotti ottenuti per granulazione a secco, granulazione ad umido con

processi polifasici, high shear mixer o fluid bed granulation nella configurazione top spray.

È invece solitamente utilizzato il termine “PELLETS” (O BEADS) per prodotti caratterizzati da

elevata sfericità, come nel caso dei prodotti ottenuti tramite l’utilizzo di un piatto rotante ad azione

sferonizzante (fluid bed granulation nella configurazione tangential ed inserto rotor o

nell’estrusione/sferonizzazione) o tramite la tecnica del powder layering.

Per ciò che riguarda l’utilizzo, in genere maggiore è la sfericità e maggiore è la densità.

-Prodotti altamente sferici: sono idonei all’utilizzo in capsule o bustine, inoltre sono più semplici da

rivestire.

-Prodotti meno sferici (meno densi) sono invece più idonei al processo di compressione.

GRANULAZIONE AD UMIDO:

ESTRUSIONE/SFERONIZZAZIONE

L’estrusione/sferonizzazione è un processo POLIFASICO di agglomerazione spesso considerato

come una tecnica