Appunti Biochimica avanzata, quarta parte - anno 2024/25

SERM

Ora, arrivando alla farmacologia, si discute l'importanza dei SERM (Selective Estrogen

Receptor Modulators), una classe di farmaci che modulano l'attività dei recettori degli

estrogeni. I SERM agiscono sui recettori degli estrogeni in modo selettivo, e possono avere

effetti sia positivi che negativi, a seconda della situazione patologica.

Questi farmaci sono utilizzati per trattare malattie che dipendono dall'eccessivo dei recettori

degli estrogeni, come il cancro al seno, l'ovaio o l'endometrio.

Esistono due isoforme principali di recettori per gli estrogeni:

1. ER-alfa (recettore estrogenico alfa) : Questo recettore è associato alla competizione

della proliferazione cellulare e alla sopravvivenza delle cellule, ed è presente in gran

numero nelle cellule tumorali del seno. La sua attivazione è spesso correlata a una

prognosi negativa nei tumori estrogeno-dipendenti, come il cancro al seno.

2. ER-beta (recettore estrogenico beta) : Questo recettore ha un effetto inibitorio sulla

proliferazione cellulare e sulla sopravvivenza, e tende a ridurre la crescita cellulare.

In base a queste differenze, i SERM possono agire come agonisti (attivando il recettore) o

come antagonisti (bloccando il recettore), a seconda della specifica isoforma del recettore e

del tipo di tessuto. Ad esempio, in un tumore al seno, un SERM potrebbe funzionare da

antagonista per il recettore ER-alfa , inibendo la proliferazione tumorale, mentre potrebbe

agire da agonista in altri tessuti, come le ossa, promuovendo l'osteogenesi.

L'uso di SERM, quindi, è particolarmente utile nel trattamento di tumori ormono-dipendenti,

poiché può selettivamente modulare l'attività degli estrogeni nei tessuti bersaglio, riducendo

l'effetto di diffusione tumorale, ma mantenendo gli effetti benefici in altri tessuti, come le

ossa e il cuore.

L'uso di antagonisti dei recettori degli estrogeni, seppur fondamentale in molte situazioni

patologiche come i tumori ormono-dipendenti (ad esempio, il cancro al seno), comporta

significativi effetti collaterali, principalmente legati alla perdita di funzione di alcuni tessuti

dove gli estrogeni hanno un effetto protettivo. Un esempio cruciale è l'osteoporosi, poiché gli

estrogeni sono essenziali per il mantenimento della matrice minerale ossea. In particolare,

l'attività degli osteoblasti, le cellule che costruiscono il tessuto osseo, dipende dalla

interazione dei recettori estrogenici. Quando si utilizzano antagonisti puri degli estrogeni, il

rischio è che si possano verificare effetti collaterali indesiderati, come una riduzione della

densità ossea e, di conseguenza, un aumento del rischio di fratture, che può compromettere

la qualità della vita dei pazienti. Per ovviare a questi effetti collaterali, sono stati sviluppati e

oggi utilizzati farmaci chiamati SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators). Questi

farmaci hanno la capacità di agire come agonisti in alcuni tessuti (ad esempio, a livello osseo)

e come antagonisti in altri (ad esempio, a livello mammario). La loro capacità di modulare

selettivamente i recettori per gli estrogeni li rende particolarmente utili, poiché possono

evitare gli effetti collaterali negativi dell'uso di antagonisti puri, promuovendo, al contempo,

l'effetto protettivo degli estrogeni su tessuti come le ossa. I recettori per gli estrogeni sono

proteine intracellulari che si legano agli estrogeni per regolare l'espressione genica. Questi

recettori sono costituiti da diverse regioni funzionali: il dominio N-terminale (A/B), coinvolto

nella transattivazione trascrizionale, il dominio di legame per il DNA (C), responsabile del

legame con il DNA e con gli elementi di risposta specifici per gli estrogeni, e il dominio C-

terminale (dominio legante il ligando), che è fondamentale per il legame con l'ormone

steroideo (estrogeno). La sua struttura è composta da 12 alfa-eliche, con una tasca idrofobica

che si adatta al legame dell'ormone. Quando si lega un agonista (ad esempio, un estrogeno),

si verifica un cambiamento conformazionale, in particolare nel dominio H12, l’ultima elica a

carbossiterminale, che si sposta e permette l'accesso alla tasca di legame per i coattivatori. I

coattivatori sono proteine che interagiscono con il recettore per aumentare l'espressione

genica. Questo cambiamento favorisce la despiralizzazione della cromatina, facilitando

l'accesso della RNA polimerasi e aumentando così la trascrizione di geni specifici, inclusi

quelli coinvolti nella proliferazione cellulare e nella sopravvivenza. Quando si lega un

antagonista, il dominio H12 assume una conformazione diversa che impedisce il legame dei

coattivatori, bloccando così l'attivazione genica e riducendo gli effetti cellulari tipici degli

estrogeni. Questo meccanismo è utile nel trattamento di patologie come il cancro al seno

estrogeno-dipendente, in cui l'attivazione del recettore estrogenico promuove la crescita

tumorale. Il principale vantaggio dei SERM è che possono essere progettati per agire come

agonisti in alcuni tessuti (ad esempio, in ossa, migliorando la salute ossea) e come

antagonisti in altri (ad esempio, nel seno, riducendo la proliferazione tumorale). Questo li

rende strumenti terapeutici preziosi per il trattamento di condizioni ormono-dipendenti come

il cancro al seno, senza compromettere la salute di altri tessuti, come le ossa, che potrebbero

altrimenti risentirne con l'uso di antagonisti puri. In sintesi, i SERM offrono una strategia

terapeutica più sicura e mirata rispetto agli antagonisti puri, modulando selettivamente i

recettori estrogenici a seconda delle necessità dei vari tessuti, e riducendo così gli effetti

collaterali associati alla terapia ormonale.

Gli antagonisti che si legano ai recettori in maniera competitiva rispetto all'ormone naturale

stabilizzano la conformazione del dominio H12, impedendo il legame dei coattivatori. Questo

blocca l'attivazione trascrizionale e l'espressione genetica. I modulatori selettivi dei recettori

degli estrogeni (SERM), invece, funzionano in modo diverso: in alcuni tessuti, dove sono

presenti determinate forme di recettori, agiscono come estrogenici, mentre in altri come

antiestrogenici. Un esempio di SERM molto utilizzato è il raloxifene, che trova applicazione

nella terapia sostitutiva post-menopausa. Il raloxifene ha un potente effetto estrogenico a

livello osseo, e questo è fondamentale per contrastare la debolezza e la fragilità ossea che

accompagnano la menopausa, causata dal calo degli estrogeni. Un altro vantaggio dei SERM,

come il raloxifene, è che riduce il rischio di tumori al seno e all'utero, un problema tipico della

terapia sostitutiva tradizionale, che utilizzava estrogeni e progestinici ma aumentava la

probabilità di sviluppare patologie tumorali a causa degli effetti proliferativi di questi ormoni.

Oggi, grazie ai SERM, è possibile ottenere una potente azione estrogenica a livello osseo

senza il rischio di stimolare la crescita tumorale in altri tessuti. Un altro farmaco utilizzato in

oncologia è il tamoxifen, che ha un effetto antiestrogenico a livello mammario, ma

proestrogenico a livello uterino. Questo doppio effetto rende il tamoxifene efficace nel

trattamento del cancro al seno, ma purtroppo aumenta anche il rischio di sviluppo di tumori

uterini nelle donne trattate.

Una figura riassuntiva mostra l'intero processo di biosintesi degli steroidi, partendo dal

colesterolo. Essa include la produzione di corticosteroidi (sia mineralo-corticoidi che

glucocorticoidi) e di androgeni ed estrogeni. La figura evidenzia gli enzimi coinvolti nelle varie

fasi della biosintesi, con quelli mitocondriali rappresentati in rosa. Tra questi, ci sono la

desmolasi e diversi idrossilasi, che sono enzimi endocellulari. Gli altri enzimi, che si trovano

nel reticolo endoplasmatico, sono invece microsomiali. Questa rappresentazione sintetizza

tutte le trasformazioni biochimiche di cui abbiamo discusso precedentemente riguardo la

sintesi e il metabolismo degli steroidi, offrendo una visione d'insieme delle vie metaboliche

coinvolte.

Le reazioni di attivazione dell'anello A, che avvengono nella biosintesi degli steroidi,

permettono la formazione di vari gruppi strutturali, come il gruppo sterico e il gruppo

pietonico, essenziali nelle prime fasi della sintesi di ormoni come il progesterone, i 17-alfa-

progesteroni, le angiossine di oleo e il testosterone. L'ultima reazione, che avviene nella

sintesi degli androgeni, è catalizzata dalla 5-alfa-reduttasi, la quale converte il testosterone in

diidrotestosterone (DHT), attivando il recettore androgeno. Questo processo è talmente

fondamentale che il testosterone viene considerato più un pro-ormone che un ormone vero e

proprio.

I recettori che mediano l'azione degli ormoni steroidei sono recettori intracellulari, situati

all'interno della cellula. In alcuni casi, questi recettori sono citosolici, come nel caso dei

recettori per il glucocorticoide, l'aldosterone (mineralcorticoidi), e gli ormoni sessuali come

estrogeni e androgeni. In forma inattiva, questi recettori sono legati a proteine di shock,

chiamate HSP (Heat Shock Proteins), e si trovano nel citosol come complessi monomerici.

Quando l'ormone steroideo si lega al recettore, si verifica un cambiamento conformazionale

che rilascia la proteina HSP, e una fosforilazione aggiuntiva può favorire il trasporto del

recettore nel nucleo. Una volta nel nucleo, il recettore si lega agli Elementi di risposta agli

ormoni (HRE, Hormone Response Elements), sequenze di DNA che sono specifiche per

ciascun tipo di ormone, come l'Androgen Response Element o il Cortisol Response Element,

che sono sequenze palindromo, ripetute e invertite, che determinano la selettività del legame.

Quando il recettore si lega a queste sequenze nel DNA, recluta coattivatori, proteine che

aiutano a ridurre la compattazione della cromatina, facilitando l'accesso dell'RNA polimerasi.

Questi coattivatori non sono solo proteine con attività di acetilazione degli istoni (HAT), ma

possono anche sostituire le proteine istoniche a livello della cromatina o modificare le

proteine istoniche rilasciate da altri complessi, favorendo così un grado minore di

compattazione della cromatina e permettendo l’attività trascrizionale. Il risultato finale è la

trascrizione genica, che porta alla produzione di proteine e modifica le funzioni cellulari.

La circolazione degli ormoni steroidei nel sangue non garantisce automaticamente che

arrivino ai tessuti bersaglio, poiché è necessaria la presenza di proteine di trasporto. Queste

proteine plasmatiche sono cruciali per veicolare gli ormoni steroidei, che sono solubili in

lipidi ma non in ambienti acquosi come il plasma sanguigno. La mancanza di queste proteine

di trasporto può impedire l'effett