RIASSUNTO VIA GLICONEOGENICA
PRIMA, SECONDA, NONA e UNDICESIMA reazione non sono condivise con via glicolitica.
Per formare GLUCOSIO serve:
2PIRUVATO + 4ATP+ 2GTP + 2NADH + 4H2O—>GLUCOSIO+ 4ADP + 2GDP + 6P + 2NAD+
Nel complesso via gluconeogenica è esoergonica ed anche via glicolitica.
Nella via glicolitica il destino piruvato dipende da disponibilità O2, in caso di impossibilità di usare
O2 piruvato va incontro a FERMENTAZIONE.
Nel muscolo scheletrico durante uno sforzo intenso, la via glicolitica funziona al massimo.
Quando non è più presente O2, piruvato è convertito in lattato perché fermentazione alcolica
permette di rigenerare forma ossidata NAD anche in assenza O2.
Nel muscolo piruvato—>lattato perché il rapporto NAD+/NADH è basso per cui NADH riduce
piruvato a lattato.
Lattato viene rilasciato nel muscolo e trasportato nel sangue, arriva nel fegato in un ambiente in
cui NAD+/NADH è alto e questo favorisce conversione lattato in piruvato con produzione poi di
glucosio—>questo ciclo è chiamato CICLO DI CORI.
REGOLAZIONE METABOLISMO GLUCOSIO
Entrambe le vie sono esoergoniche quindi sono processi spontanei per cui potrebbero avvenire
contemporaneamente, ma si avrebbe consumo ATP con produzione di calore.
Queste due vie metaboliche sono separate e quando funziona una l’altra funziona poco.
Regolazione avviene modulando attività enzimi che catalizzano reazioni proprie di ognuna della
vie ossia le reazioni irreversibili:
GLICOLISI—>ESOCHINASI, PFK e PIRUVATO CHINASI
GLUCONEOGENESI—>GLUCOSIO 6 FOSFATASI, FBPasi e PIRUVATO CARBOSSILASI.
REGOLAZIONE GLUCOSIO 6P FOSFATASI (gluconeogenesi)
Su glucosio 6 P fosfatasi no vera e propria regolazione se non la sua particolare posizione nel RE,
che gli permette di non funzionare contemporaneamente a esochinasi. Entra in azione solo
quando glucosio 6P entra nel RE.
REGOLAZIONE ESOCHINASI (glicolisi)
Esochinasi è presente in diverse forse isoenzimatiche.
Isoenzimi sono enzimi che dal punto di vista catalitico catalizzano la stessa reazione, ma sono
prodotti da geni diversi per cui possono avere sequenze differenti e possono avere sistemi di
regolazione diversi.
Dell’esochinasi sono conosciute 4 forme isoenzimatiche, le più importanti sono:
ESOCHINASI I nel muscolo
ESOCHINASI IV o GLUCOCHINASI nel fegato.
Queste due forme riflettono una diversa funzione svolta dai due organi:
-funzione muscoli è quella di usare glucosio per formare ATP
-funzione fegato è quella di mantenere omeostasi del glucosio ossia mantenere costante la
concentrazione di glucosio ematico intorno a 5mM, per cui dopo i pasti fegato dovrà abbassare
concentrazione glucosio, quando invece concentrazione si abbassa troppo dovrà rialzarla quindi
produrre glucosio.
ESOCHINASI I può usare esosi differenti oltre a glucosio, come fruttosio convertendolo in
glucosio 6P, mentre ESOCHINASI IV è specifica per il glucosio infatti è chiamata GLUCOCHINASI.
Questi due enzimi presentano caratteristiche cinetiche diverse che si adattano alla diversa
funzione di questi due organi. Entrambe le curve sono di tipo sigmoideo
—>cooperatività positiva, per cui non si
può parlare di Km ma di K50.
K50 ESO I è di 0,1 mM
K50 ESO IV è di 10mM
La K50 rappresenta affinità tra substrato e enzima ed è la concentrazione di substrato in cui
velocità=Vmax/2.
Glucosio entra nelle cellule per diffusione con concentrazione ematica di 5mM, l’esochinasi I
funziona a questi valori a Vmax e mantiene questa velocità anche per valori superiori o inferiori di
5mM—>esochinasi I non risente di variazioni di glucosio nel sangue infatti funziona sempre a
Vmax.
Glucochinasi a concentrazione di glucosio ematico 5mM funziona ma non al massimo, la sua
attività aumenta all’aumentare della concentrazione di glucosio nel sangue, mentre a
concentrazioni inferiori di 5mM funziona meno—>glucochinasi risente della concentrazione di
glucosio nel sangue, infatti compito fegato è quello di mantenere omeostasi glucosio ematico.
FEGATO è IN GRADO DI INCORPORARE GLUCOSIO A VELOCITÁ DIFFERENTE QUANDO
VARIANA CONCENTRAZINI GLUCOSIO NEL SANGUE
Ad aumentare sensibilità del fegato a variazione glucosio ematico è presente un altro sistema di
regolazione che si realizza attraverso proteina regolatrice presente nel fegato che è in grado di
legare glucochinasi e quando queste due sono legate si trasferiscono nel nucleo—>inibizione
glucochinasi.
Quando esochinasi viene rilasciata da proteina regolatrice torna nel citoplasma dove può svolgere
attività.
GLUCOSIO favorisce distruzione interazione tra glucochinasi e proteina regolatrice, quindi
quando aumenta glucosio ematico—>più questo deve essere incorporato—>presenza glucosio
favorisce dissociazione esochinasi e proteina regolatrice—>glicolisi
FRUTTOSIO 6P favorisce interazione glucochinasi con proteina regolatrice, avrò accumulo
fruttosio 6P quando ho inibizione via glicolitica che implica attivazione via gluconeogenica nel
fegato.
REGOLAZIONE FRUTTOSIO BIFOSFATASI FBPasi (gluconeogenesi) e FOSFOFRUTTO CHINASI
1 PFK1(glicolisi).
Questi due enzimi sono sottoposti a regolazione di tipo allosterica.
FOSFOFRUTTO CHINASI 1 è inibita da ATP e CITRATO ed è attivata da ADP e AMP.
-Inibizione da parte di ATP perché in questo caso si ha un meccanismo di regolazione a feedback
perché ATP è prodotto finale della via glicolitica. Quando ATP è presente in elevate concentrazioni
non è più necessario che via glicolitica funzioni.
-inibizione da parte di CITRATO perché uno dei compiti della via glicolitica è quello di produrre
intermedi che possano essere utilizzati per reazioni di biosintesi e la presenza di citrato nel
citoplasma è segno che la produzione di precursori per la biosintesi è stata sodisfatta.
-attivazione da parte ADP perché quando ATP viene consumata livelli ADP aumentano, per cui
questo è indice del fatto che la via glicolitica funzioni per produrre nuovi ATP (Stessa cosa per
AMP).
ADP+ADP—>AMP+ATP reazione catalizzata da adenilato chinasi se ATP viene consumato
aumenta ADP e equilibrio si sposta verso destra.
FRUTTOSIO BIFOSFATASI è inibita da AMP, perché è una via che consuma ATP.
Altro effettore importante a livello fegato è FRUTTOSIO 2,6 BISFOSFATO è un potente attivatore
della FOSFOFRUTTO CHINASI 1 perchè aumenta la sua affinità per il fruttosio 6P, mentre è un
inibitore della FRUTTOSIO BIFOSFATASI.
FRUTTOSIO 2,6BP è metabolita che si forma in risposta ad azione ormoni—>media regolazione
ormonale dell’azione metabolica del fegato.
REGOLAZIONE PIRUVATO CARBOSSILASI (gluconeogenesi) E PIRUVATO CHINASI (glicolisi)
PIRUVATO CARBOSSILASI agisce nel mitocondrio è attivata da aceti CoA.
PIRUVATO CHINASI esiste in diverse FORME ISOENZIMATICHE, che si distinguono per la loro
differente localizzazione cellulare.
Isoenzima fegato presenta caratteristiche particolari, mentre tutte le altre forme presentano una
regolazione di tipo allosterico da parte di: ATP, ACETIL CO-A e ACIDI GRASSI A CATENA LUNGA.
INIBITORI sono Acetil CoA, acidi grassi e ATP—>indicano che cellula ha soddisfatto suo bisogno
energetico per cui no necessità via glicolitica che funzioni ancora.
un altro inibitore è rappresentato da ALANINA—>Piruvato può essere convertito in alanina tramite
processo transamminazione perché piruvato è alfachetoacido corrispondente alanina. Per cui alte
concentrazioni alanina indicano alte concentrazioni piruvato—>feedback
ATTIVATORE FRUTTOSIO 1,6 BISFOSFATO —>prodotto nella tappa precedente—>quando
funziona PFK1 deve funzionare bene anche privato chinasi.
Nel fegato PIRUVATO CHINASI oltre ad essere sottoposta a REGOLAZIONE ALLOSTERICA è
sottoposta a MODIFICAZIONE COVALENTE—>regolazione proteina tramite modifica post
tradizionale—>PIRUVATO CHINASI fegato soggetta a regolazione mediante FOSFORILAZIONE e
DEFOSFORILAZIONE.
IN COSA CONSISTE?
Proteina substrato che viene fosforilata a livello residuo che presenta gruppo ossidrilico nella
catena laterale ossia SERINA, TREONINA o TIROSINA… nella maggior parte dei casi si tratta di
residuo serina. A serina viene aggiunto gruppo fosforico (legame
fosfoestere), donatore gruppo è ATP—>reazione
catalizzata da enzima PROTEINA CHINASI.
Proteina fosforilata può tornare a sua forma iniziale
mediante rimozione gruppo fosforico—>reazione
avviene mediante aggiunta di ACQUA (idrolisi) —
>catalizzata da enzima FOSFOPROTEINA
FOSFATASI.
Enzima che agisce su altro enzima che ne
determina modifica covalente—>si tratta di cascata
enzimatica reversibile monociclica.
Di PIRUVATO CHINASI ne esistono 2 forme:
-forma defosforilata—>ATTIVA
-forma fosforilata—>INATTIVA
Enzima che catalizza reazione di fosforilazione nel fegato della PIRUVATO CHINASI è una proteina
chinasi particolare si chiama PKA—>proteina dipendente da AMP CICLICO (PKA molto
importante).
PKA è sottocontrollo ormonale da parte di un ormone specifico del fegato che è GLUCAGONE.
Gli ormoni principali che effettuano regolazione metabolismo glucosio sono 3:
-GLUCAGONE prodotto da cellule alfa pancreas
-INSULINA prodotta da cellule beta pancreas
-ADRENALINA derivato da tirosina e viene prodotto da midollare surrene.
ORMONI sono messaggeri chimici che coordinano l’attività di diverse cellule.
GLUCAGONE e INSULINA rispondono a variazioni concentrazione ematica glucosio.
GLUCAGONE prodotto in risposta a bassa concentrazione glucosio ematico, la sua funzione è
quella di agire a livello fegato e favorire da parte del fegato la produzione di glucosio in modo da
mantenere impostasi glucosio ematico.
INSULINA ormone prodotto quando concentrazioni glucosio ematico sono elevate e favorisce
processi che comportano diminuzione glucosio ematico.
Entrambi sono ormai proteici.
ADRENALINA viene prodotta in risposta a stimolo diverso no glucosio, scatena serie di aventi che
preparano organismo a reazione che comporta una lotta o una fuga da una certa situazione.
Sia GLUCAGONE che ADRENALINA non hanno capacità di entrare all’interno della cellula su cui
devono esercitare loro azione, quindi agiscono legandosi a recettori proteici di membrana.
GLUCAGONE—>FEGATO
ADRENALINA—>VARI ORGANI tra cui MUSCOLO
Entrambi presentano recettori che hanno una struttura simile, struttura che presenta 7 alfa eliche
trans membrana.
Ormone prodotto in risposta a stimoli si lega a recett
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