Apparato gastrico

SINTESI INSULINA

Nelle condizioni di eccesso di nutrienti, in uno stato energetico positivo come quello che

interviene nell’organismo subito dopo l’assunzione del cibo, l’ormone che svolge il ruolo

cardine nel metabolismo glucidico è l’insulina che, a differenza del glucagone, non ha un

ormone alternativo. Essa è l’unico ormone ipoglicemizzante, non abbiamo altre molecole

in grado di svolgere la funzione di riduzione della glicemia nel sangue.

La sintesi dell’insulina è ad opera delle cellule beta del pancreas, è una sintesi che prevede

la formazione di una molecola complessa, poi tagliata a livello dell’apparato del Golgi,

determinando la formazione di una porzione di peptide, chiamato Peptide C, che viene

ugualmente liberato. Non ha azione sovrapponibile o adiuvante rispetto all’insulina ma

torna utile in diagnostica perché è un ottimo marcatore della sintesi di insulina. Nei

soggetti dove si vuole indagare la capacità funzionale residua del pancreas di sintetizzare

insulina usiamo quindi il Peptide C perché più stabile dell’insulina e quindi determina in maniera più accurata le reali

capacità dell’organo di continuare a sintetizzare insulina. Nei diabetici di tipo 1 c’è una distruzione immuno-mediata

delle cellule beta del pancreas per cui c’è una riduzione delle cellule beta e quindi della sintesi dell’insulina. Anche nei

soggetti che soffrono di diabete di tipo 2 dopo un lungo periodo di malattia l’eccessiva sintesi di insulina, che quindi nelle

prime fasi porta a una insulinemia, può provocare un impoverimento delle cellule beta. Per questo, soprattutto nei

soggetti con diabete diagnosticato da molto tempo, i diabetologi valutano tramite dosaggio del peptide C la capacità

residua del pancreas di sintetizzare ormoni. Infatti, nel prescrivere la terapia bisogna tenere conto di una serie di

parametri clinici del paziente e di quanto il suo pancreas sia in grado di produrre una quota di ormone, sebbene questa

quota non è detto che sia efficace alla regolazione del metabolismo a causa di insulino-resistenza.

In condizioni fisiologiche l’insulina viene prodotta, viene rielaborata a livello del Golgi e viene tagliato il Peptide C. Dalla

preproinsulina si passa alla proinsulina e poi viene rilasciata l’insulina che ha le proprietà per agire su organi che

presentando il recettore, e che in quanto tali possono considerarsi insulino-sensibili. C’è da fare una differenza:

• gli organi insulino-sensibili come fegato e cervello saranno sensibili alle attività dell’ormone che può svolgere funzioni

di natura energetica e, essendo un ormone anabolizzante, ha un ruolo nel trofismo (crescita e proliferazione cellulare) di

una serie di organi, e anche nella vita adulta può esercitare effetti importanti sul cervello.

• gli organi insulino-dipendenti sono organi il cui metabolismo, il cui up-take del glucosio richiede insulina, sono

fondamentalmente il tessuto adiposo e il muscolo scheletrico.

La cellula beta del pancreas ha un meccanismo di regolazione nella sintesi e nel rilascio dell’insulina

(manca slide rilascio insulina)

simile a quello del glucagone nelle cellule alfa. Anche in questo caso i substrati energetici (glucosio e fruttosio in

particolare, ma anche amminoacidi) sono in grado, entrando nella cellula, di regolare il metabolismo cellulare portando

quindi ad un aumento nella sintesi di intermedi energetici come l’ATP. L’ingresso quindi di molecole di glucosio,

amminoacidi e fruttosio porta ad una aumentata sintesi di ATP che inibirà i canali del K+ ATP-dipendenti.

La sua inibizione determina una depolarizzazione della membrana che attiva i canali del Cav che fanno entrare grandi

quantità di calcio nella cellula, il cui aumento stimola il rilascio di altre riserve di calcio dal RE. Il Ca2+, legando proteine

calcio dipendenti e attivando proteine che regolano il rilascio di vescicole, riesce a stimolare la fusione di queste vescicole

dalla membrana cellulare e quindi la liberazione dell’ormone che risulta già sintetizzato e immagazzinato nelle vescicole

nel citoplasma delle cellule beta.

Ci sono anche altre molecole, dette incretine, che sono in grado di stimolare la sintesi dell’insulina perché vanno

comunque ad agire sulla produzione di intermedi intracellulari come il DAG e l’IP3 che a loro volta stimoleranno il rilascio

di Ca2+ attraverso store intracellulari. Queste molecole sono sostanzialmente peptidi prodotti a livello intestinale come

la CCK (colecistochinina), che è coerente perché se la CCK è liberata in risposta all’assunzione di cibo, l’organismo informa

il pancreas che stanno per essere immessi nel torrente circolatorio dei substrati energetici; quindi, servirà la liberazione

di insulina per far sì che i substrati non vengano dispersi ma possano essere immagazzinati da organi preposti.

Il glucagone ha azione anche su cellule beta perché può stimolare attraverso l’adenilato ciclasi la formazione di cAMP e

bloccare la liberazione di insulina. Quindi abbiamo una sorta di regolazione reciproca tra i 2 ormoni.

CONTROLLO SECREZIONE INSULINA:

La regolazione della secrezione di insulina è operata da:

Assunzione del cibo, quindi attraverso fase cefalica, dove le vie nervose (parasimpatico in particolare) in risposta alla

Ø

percezione del cibo che sta per essere assunto, sono in grado di stimolare e predisporre sia l’apparato gastrointestinale

ma anche il pancreas, favorendo la liberazione di insulina anche attraverso una fase intestinale con la liberazione di

incretine come la colecistochinina, i peptidi intestinali GLP-1 o GIP.

Sistema parasimpatico, attivo nelle fasi di nutrizione, è in grado di stimolare attraverso recettori muscarinici di tipo

Ø

M3 la liberazione di insulina.

Sistema simpatico, che inibirà attraverso recettori alfa adrenergici il rilascio di insulina poiché nel meccanismo di

Ø

lotta e fuga l’organismo ha bisogno di substrati energetici liberi nel sangue e quindi non è opportuno che l’insulina

rilasciata possa abbassare i livelli di glucosio ematici.

Esercizio fisico, durante il quale è necessaria la liberazione di substrati energetici, che porterà all’inibizione della

Ø

sintesi e del rilascio di insulina attraverso l’attivazione di un altro sensore metabolico che è l’AMPK (bilancio

gluconeogenesi – consumo muscolare).

AZIONE DELL’INSULINA

Una volta liberata l’insulina, per la maggior parte viene inattivata a

livello epatico e ha degli effetti che si estrinsecano su 3 organi:

fegato, muscolo e tessuto adiposo.

Muscolo e tessuto adiposo presentano soprattutto trasportatori del

glucosio di tipo GLUT4. In generale l’insulina è un ormone

anabolizzante, quindi favorirà la sintesi di macromolecole ma è

anche un ormone ipoglicemizzante, quindi, agisce stimolando l’up-

take di glucosio di alcuni organi dal sangue. Questo up-take dal

glucosio si esercita soprattutto su muscolo e tessuto adiposo, che

presentano soprattutto trasportatori del glucosio di tipo GLUT4,

mentre il fegato presenta anche trasportatori di tipo GLUT2 che

sono insulino- indipendenti e possono funzionare in base alla

concentrazione di glucosio indipendentemente dall’insulina.

A livello del muscolo e del tessuto adiposo, l’insulina stimolerà la

formazione di macromolecole che saranno utili per l’immagazzinamento dell’energia e quindi la lipogenesi del tessuto

adiposo, la sintesi proteica e la glicogenosintesi a livello del muscolo. Nel fegato invece l’insulina stimolerà la

glicogenosintesi, quindi la formazione di glicogeno, ma anche la glicolisi e la lipogenesi, con formazione di trigliceridi e di

depositi di grasso che possono portare a steatosi epatica.

In generale l’azione dell’insulina si esercita attraverso un legame diretto con quello che è il suo recettore tirosin-chinasico,

cioè la proteina transmembrana che è in grado, una volta legato il ligando, di dimerizzare e trans-fosforilarsi. Questo vuol

dire che una volta che l’insulina ha legato il suo recettore, questo dimerizzerà e porterà alla fosforilazione di residui di

tirosina presenti sul versante intracellulare del recettore. Questo segnale di attivazione determina il reclutamento di una

serie di adattatori del recettore come, ad esempio, la proteina IRS, di cui abbiamo principalmente 2 isoforme, IRS 1 e IRS

2, che sono il substrato del recettore dell’insulina che, una volta interagito col suo recettore sarà in grado di tradurre il

segnale attivando a valle una serie di vie di segnale, in particolare la PI3K, che attiverà a sua volta la proteina Akt, che può

fosforilare substrati come GSK3 o il fattore di trascrizione FOXO. In questo modo andrà a regolare le vie metaboliche a

valle del recettore dell’insulina.

Inoltre, altri adattatori come le proteine SHC sono in grado di attivare la via dei RAS e delle chinasi ERC. Sia l’attivazione

delle chinasi ERC che l’attivazione di Akt portano alla fosforilazione del fattore di trascrizione FOXO, che è in grado di

migrare dal citoplasma al nucleo. A differenza di CREB, che se fosforilato entra maggiormente nel nucleo, il fattore di

trascrizione FOXO da fosforilato è trattenuto nel citoplasma e quindi non può entrare nel nucleo. Dunque, l’azione

dell’insulina e della via di segnale del recettore dell’insulina è proprio quella di fosforilare FOXO e trattenerlo all’interno

del citoplasma. FOXO è un fattore di trascrizione importantissimo nella trascrizione di geni che regolano la

gluconeogenesi, quindi l’azione nel fegato dell’insulina sarà quella di bloccare l’espressione della PEP chinasi

(fosfoenolpiruvato chinasi) e della glucosio 6 fosfatasi. In questo modo si arresta la gluconeogenesi, perché in una

condizione energeticamente attiva non ho bisogno di sintetizzare nuove molecole di glucosio (operazione molto costosa

che posso risparmiarmi), ma posso favorire l’immagazzinamento di questi substrati.

Un altro effettore importante del segnale dell’insulina è la GSK3 (glicogeno sintasi chinasi 3) che è un enzima importante

per la sintesi di glicogeno. La sua fosforilazione porterà all’attivazione della glicogenosintesi. Quindi in questo modo lo

stesso ormone, attivando più vie di segnale intracellulare porta da una parte all’inibizione della gluconeogenesi, dall’altra

alla stimolazione della glicogenosintesi.

Ci sono anche altre vie di segnale regolate dall’insulina che portano all’aumentata sintesi delle proteine e alla sintesi dei

trigliceridi. L’insulina è un ormone anabolizzante, per tutte e tre le

classi dei principali substrati energetici stimola la sintes