Antipsicotici e Antidepressivi

SINDROMI EXTRAPIRAMIDALI ACUTE:

 Acatisia: irrequietezza motoria ed incapacità di stare fermi. Viene trattata con BDZ potenti(Clonazepam), bloccanti non selettivi con buona penetrazione nel SNC (Propranololo), riducendola dose di antipsicotico, oppure cambiando terapia.

 Distonie acute: contrazioni intermittenti dei muscoli tronco-mandibola-collo-lingua

 Parkinsonismo: si verifica quando l’occupazione del R D2 nello striato è > dell’80%. È caratterizzatoda rigidità e bradicinesia. Trattato con Amantadina

SINDROME MALIGNA DA NEUROLETTICI:

ipertermia, rigidità muscolare (trattabile con Dantrolene: inibisce il rilascio di Ca dal reticolo sarcoplasmatico mediante antagonismo del R della Rianodina)

DISCINESIE TARDIVE:

movimenti involontari “coreo-atetosici” (ampi movimenti scattosi) che interessano la muscolatura oro-facciale e le estremità. Dovuti all’elevata attività DA nigrostriatale, in

particolare: l'aumentata attività dopaminergica nigrostriatale è il risultato di una super-sensibilizzazione dei Rpostsinaptici e di un up-regulation a causa del blocco persistente dei R D postsinaptici. Si risolvono passando ad antipsicotici + blandi.

IPER-PROLATTINEMIA: è il risultato di un blocco dei neuroni dopaminergici tuberoinfundibolari che liberano DA nell'ipofisi anteriore, ove ci sono i R D2 la cui attivazione determina inibizione della secrezione di prolattina. Nella donna determina turgore della mammella, galattorrea; nell'uomo diminuzione della libido ed impotenza. L'iperprolattinemia non è causata dagli atipici (eccezione Risperidone).

ALTRE REAZIONI AVVERSE

Legate al blocco α1: antipsicotici a bassa potenza determinano ipotensione ortostatica

Legate al blocco H1: sedazione (Clorpromazina, Clozapina, Quetiapina), aumento ponderale (per stimolazione dell'appetito)

Effetti avversi cardiaci: torsioni di punta per

inibizione dei canali del K–> prolungamento QT

REAZIONI AVVERSE + IMPORTANTI DEGLI ATIPICI

Questi F presentano basse reazioni extrapiramidali ma possono presentare:

REAZIONI EMATOLOGICHE: la Clozapina determina agranulocitosi (perciò controllare crasi ematica) el’Olanzapina agranulocitosi e neutropenia. L’agranulocitosi deriva dalla produzione di metaboliti tossici peri granulociti. La neutropenia deriva dalla capacità dell’Olanzapina di ridurre alcuni modulatoridell’ematopoiesi (GM-CSF: fattore di stimolazione delle colonne granulocitarie)

AUMENTO PONDERALE: soprattutto Clozapina e Olanzapina che aumentano gli ormoni implicati nellaregolazione dell’appetito e del peso (es: Leptina). Ciò può comportare resistenza all’insulina e quindiDIABETE FRANCO. Il diabete franco deriva dall’interazione di questi F con 5HT1A e H3, altamente espressisulle cellule pancreatiche ciò fa si che questi F riducono la

secrezione di insulina in maniera dose-dispendente

DISLIPIDEMIE: aumentano i livelli di trigliceridi e colesterolo a digiuno. Soprattutto Clozapina e Olanzapina che modificano l'attività dei R di perossisomi (PPAR)

La clozapina, inoltre, aumenta il rischio di crisi epilettiche e determina ipotensione ortostatica, stipsi α2 (antimuscarinico), scialorrea (ipersalivazione mediante blocco o agonismo M4). La scialorrea attenua il riflesso della deglutizione e la Pirenzepina (antimuscarinico) antagonizza quest'effetto.

Clozapina, Olanzapina e Quetiapina sono sedativi (dovuto probabilmente al blocco M1 o H1)

Dato che Clozapina e Olanzapina sono tra i F atipici con > effetti collaterali sono F di ultima scelta; infatti la Clozapina si usa solo nella schizofrenia refrattaria.

Disregolazioni del sistema serotoninergico e noradrenergico nel SNC sono fortemente associati a depressione. Una disregolazione di 5HT e NA nel midollo spinale può spiegare l'aumentata

Percezione del dolore nei soggetti depressi

La maggior parte dei corpi cellulari dei neuroni noradrenergici è situata nel locus coeruleus che proietta:

• Alla corteccia frontale: sono responsabili dell'umore e dell'attenzione (la carenza comporta depressione) (la carenza comporta deficit di attenzione)
• Alla corteccia limbica e al cervelletto (sembrano responsabili dell'emozione) (sembrano mediare i movimenti motori)

I neuroni serotoninergici originano dal nucleo del rafe che proietta:

• Alla corteccia frontale: la stimolazione del R 5HT1A è responsabile dell'azione antidepressiva
• Alla corteccia limbica: la stimolazione di 5HT e 5HT2A 2C determina ansia, agitazione, attacchi di panico
• Ai gangli della base aiutano il controllo dei movimenti e i fenomeni ossessivo-compulsivi
• Midollo spinale: la stimolazione di 5HT inibisce l'orgasmo e l'eiaculazione
• Centro del vomito: la stimolazione di 5HT della CTZ provoca

Autocettori somatodendritici (presenti a livello del soma e dei dendriti): 5HT1 sono espressi a livello dei neuroni serotoninergici situati nel nucleo del rafe. L'attivazione di questi R comporta una diminuzione del firing (attività elettrica) dei neuroni serotoninergici e quindi una diminuzione del rilascio di 5HT.

Autocettori presinaptici (localizzati solo nei dendriti): 5HT1 riducono solo il rilascio di 5HT e non riducono il firing (agiscono dopo il soma) α1.

Eterocettori somatodendritici: espressi nei neuroni serotoninergici situati nel nucleo del Rafe, aumentano il firing dei neuroni serotoninergici con conseguente aumento del rilascio di 5HT.

Eterocettori presinaptici: α2 localizzati a livello presinaptico di terminazioni serotoninergiche. L'attivazione di questi R diminuisce il rilascio di 5HT.

Se è alterato il firing di un neurone vuol dire che è alterata la neurotrasmissione in tutte le aree di proiezione di quel neurone; invece se è

Alterato il rilascio di serotonina vuol dire che è alterata la neurotrasmissione soltanto nella zona in cui il R è espresso (questo permette di avere un'azione più mirata).

C'è un controllo noradrenergico sulla trasmissione serotoninergica: la NA viene rilasciata da un neurone noradrenergico, che corre accanto a quello serotoninergico. Il neurone noradrenergico ha il corpo cellulare nel locus coeruleus e invia diramazioni:

• Ai nuclei del Rafe: la NA attiva i R α1 (somatodendritici)
• Alle diverse aree di proiezione (es: corteccia frontale): la NA attiva i recettori α2 (presinaptici)

Quindi la NA preme sul freno e sull'acceleratore: l'acceleratore è costituito dal recettore α1 (perché aumenta il rilascio di serotonina), mentre il freno è costituito dal recettore α2 (perché diminuisce il rilascio di serotonina).

Ma c'è anche un controllo sul rilascio di NA: il recettore α2,

situato sul neurone noradrenergico, inibisce il rilascio di NA, quindi rappresenta:

• Il freno dentro l'acceleratore (inibisco l'aumento di 5HT): inibizione
• Il freno dentro il freno (inibisco l'inibizione del rilascio di 5HT): stimola il rilascio di 5HT

ANTIDEPRESSIVI

IPOTESI MONOAMINERGICA: La depressione è causata dalla carenza di neurotrasmettitori monoaminergici (5HT, NA ed in misura < DA). Questa ipotesi viene sostenuta da studi di deplezione secondo cui:

• La deplezione di 5HT, mediante una dieta priva di triptofano, annulla la risposta degli SSRI ma non della Desipramina (Antidepressivo triciclico inibisce NET)
• La deplezione di NA, mediante somministrazione di α-metil-tirosina (falso substrato della tirosina idrossilasi), annulla la risposta della Desipramina ma non degli SSRI

In pazienti depressi la deplezione di 5HT o NA non peggiora i sintomi, si parla di "effetto pavimento", ovvero di quella condizione in cui c'è

già un livello basso di questi neurotrasmettitori, perciò abbassandolo ancora di più i sintomi non peggiorano.  La deplezione di 5HT causa sintomi depressivi in pz con storia pregressa di depressione ma non in soggetti sani. Questi studi non bastano perché la depressione è una patologia multifattoriale (fattori genetici, disfunzioni ormonali; alterazioni nei sistemi di neurotrasmissione; traumi precoci; stress recenti). I farmaci antidepressivi, con diversi meccanismi d'azione, determinano un accumulo di 5HT nello spazio sinaptico. Questo effetto farmacologico è immediato già dalla prima somministrazione, ma l'effetto terapeutico di miglioramento del tono dell'umore non è immediato: in media ci vuole almeno una settimana prima di osservare un miglioramento del tono dell'umore. Questo rappresenta un problema perché il paziente, non vedendo miglioramenti, interrompe la terapia o ne inizia un'altra. Lalatenza dell'effetto terapeutico viene spiegata dall'ipotesi recettoriale
IPOTESI RECETTORIALE DELL'AZIONE ANTIDEPRESSIVA:

• L'azione terapeutica degli antidepressivi è dovuta ad un effetto secondario, ovvero alla desensibilizzazione di alcuni recettori presinaptici, in particolare: gli antidepressivi sono degli agonisti indiretti perché determinano un accumulo di 5HT nello spazio sinaptico (effetto farmacologico primario: immediato) che iperstimola indirettamente i recettori presinaptici (5HT1A e 5HT1D) con conseguente "adattamento plastico" e quindi desensibilizzazione (richiede tempo). Quindi affinché ci possa essere un beneficio clinico la sensibilità recettoriale deve diminuire, ma questo richiede del tempo
• La tolleranza agli effetti collaterali acuti degli antidepressivi è dovuta alla desensibilizzazione di alcuni recettori postsinaptici, in particolare: la desensibilizzazione degli autorecettori determina un accumulo della 5HT nelle

1. Aree di proiezione che sono:
• Coinvolte nella patologia (corteccia frontale, ippocampo): normalizzazione
• Non coinvolte nella patologia ma responsabili degli effetti collaterali: stimolazione eccessiva dei Rpostsinaptici che causa desensibilizzazione. Quindi gli effetti collaterali vanno in tolleranza
2. Farmaci antidepressivi sono:
• Inibitori delle MAO (IMAO, RIMA)
• Inibitori del reuptake (TCA, SSRI, SNRI, NRI)
• Antagonisti dei R presinaptici (NaSSA, benzamidi sostituite)
3. INIBITORI DELLE MAO

Sono F con un'efficacia simile a quella dei TCA ma poco usati a causa dei loro effetti collaterali e le loro interazioni. Tra le interazioni abbiamo quelle con i cibi contenenti tiramina, in particolare:

La tiramina è un'amina che viene degradata dalla MAO-A intestinale e dalle MAO-A (che deriva dall'aminoacido tirosina) e MAO-B epatiche. La tiramina agisce come simpaticomimetico aumentando il rilascio di NA dalle vescicole con conseguente vasocostrizione, aumento della frequenza

cardiaca e della p.La tiramina, rilasciando catecolamine e 5HT, determina anche vasodilatazione cerebrale, con con