Antipsicotici e Antidepressivi

Antipsicotici (o neurolettici)

Gli antipsicotici vengono distinti in tipici e atipici e la differenza principale tra i due è che:

• Tipici: hanno maggiore affinità per il recettore D₂ e l'occupazione del R D₂ è pari a 65-75%. Un'occupazione del R D₂ superiore al 60% determina effetti antipsicotici ma se l'occupazione è oltre l'80% compaiono effetti collaterali extrapiramidali.
• Atipici: hanno maggiore affinità per il R 5HT₂ rispetto al D₂ e l'occupazione del R D₂ è pari a 50-66%. Data questa diversa affinità, rispetto ai tipici, hanno minore tendenza a dare reazioni avverse extrapiramidali.

Antipsicotici tipici

Vengono classificati in:

• Triciclici:
  • A 6 termini:
    • Fenotiazine: abbiamo la Clorpromazina, la Perfenazina e la Flufenazina.
    • SAR: 3 anelli condensati di cui, quelli ai lati, sono fenili. L'N dell'anello centrale (presenta anche S) lega una catena con N distanziati da 2-3 atomi di C e ciò conferisce l'attività neurolettica.
    • Tioxanteni: abbiamo il Clorprotixene, il Flupentixolo e il Tiotixene.
    • SAR: rispetto alle fenotiazine, il nucleo centrale presenta solo l'N che lega una catena laterale diversamente sostituita.
  • A 7 termini: dibenzoxazepine: abbiamo la Loxapina.
• Butirrofenoni: abbiamo l'Aloperidolo, la Meperidina ed il Moperone.
• Benzammidi: abbiamo la Sulpiride.

Antipsicotici atipici

Il capostipite è la Clozapina dalle cui sostituzioni derivano le tieno-benzodiazepine (Olanzapina), di-benzotiazepine (Quetiapina). Poi abbiamo: il Risperidone, il Lurasidone, l'Aripiprazolo ed il Ziprasidone. Infine abbiamo la classe delle benzammidi sostituite a cui appartiene l'Amisulpride.

Indicazioni d'uso dei neurolettici

• Delirium-demenze: bisogna usare tipici ad elevata potenza come l'Aloperidolo o atipici. Usare basse dosi perché riducono disturbi “positivi” senza avere reazioni avverse.
• Mania: atipici + stabilizzanti dell'umore (Sali di litio, Acido Valproico) ma rischio aumento ponderale.
• Depressione: basse dosi di atipici + antidepressivo sfrutta l'antagonismo 5HT_2A.
• Schizofrenia: i tipici trattano i soli sintomi positivi.

Schizofrenia

L'ipotesi dopaminergica afferma che alla base della schizofrenia si ha una disfunzione del sistema dopaminergico; infatti nel paziente schizofrenico si ha:

• Ridotta attività DA mesocorticale (corteccia prefrontale): ciò è responsabile dei sintomi negativi della schizofrenia (allucinazioni, comportamento disorganizzato).
• Aumentata attività DA mesolimbica: ciò è responsabile dei sintomi positivi della schizofrenia (apatia e compromissione cognitiva, soprattutto della memoria).

Questi farmaci agiscono principalmente come antagonisti o agonisti parziali del R D₂ ed un blocco generale dei R D₂ migliora i sintomi positivi ma peggiora i sintomi negativi della schizofrenia.

Nella schizofrenia sono coinvolte altre trasmissioni; infatti nel paziente schizofrenico si assiste a:

• Ipofunzionalità della trasmissione glutammatergica a livello della corteccia prefrontale.
• Aumento dell'attività della 5HT che inibisce il rilascio di DA in varie regioni. I R 5HT₂ prevalgono a livello mesocorticale e di conseguenza il loro blocco aumenta il rilascio di DA a livello della corteccia prefrontale ma anche nello striato e a livello tubero-infundibolare migliorando i sintomi negativi della schizofrenia.

NB:

• α₁: aumentano l'attività di DA mesolimbica; perciò il loro blocco migliora i sintomi positivi.
• Blocco α₂: aumenta l'attività di DA nella corteccia prefrontale.

Meccanismo d'azione - usi

Gli antipsicotici tipici sono antagonisti dei R D₂ e di altri R (H₁, muscarinici, NMDA) e agiscono soprattutto sui sintomi positivi della schizofrenia. Possono determinare feto-tossicità eccetto fenotiazine (No Clorpromazina che passa nel latte materno e determina letargia nel bimbo) che venivano usate nel passato per controllare il vomito nella madre.

Gli antipsicotici atipici presentano una maggiore affinità per il R 5HT₂ (75-99%) rispetto ai D₂ ma gli antagonisti selettivi del 5HT₂ non sono antipsicotici. L'atipicità, a livello molecolare, si spiega con il fatto che questi farmaci presentano un'elevata K (costante di dissociazione dal R D₂) e quindi si dissociano dal R D₂ in maniera più rapida (occupazione meno prolungata del R D₂). Tutti questi farmaci aumentano la [ ] di ACH, hanno affinità per il recettore H₁ (sedazione ed aumento di peso per stimolazione dell'appetito) e non hanno effetti collaterali antimuscarinici (eccetto Clozapina ed Olanzapina).

Clozapina

• Ha una maggiore affinità per il R D₁ (prevalente nella corteccia prefrontale) e D₄ (up-regolato negli schizofrenici a livello mesolimbico) rispetto al D₂
• È un antagonista di 5HT₂ ed un agonista parziale di 5HT_1A/C (questo è un R con attività opposta ai 5HT_2A) entrambe le azioni aumentano il rilascio di DA nella corteccia prefrontale.
• È un antagonista di 5HT₆: migliora sintomatologia cognitiva.
• Aumenta il rilascio di glutammato nella corteccia prefrontale: miglioramento sintomi negativi.
• Blocco M₁, H₁ ed usi: è un farmaco di 2° scelta che però viene usato nelle gravi discinesie tardive e nei parkinsoniani in trattamento con L-DOPA.

Quetiapina

Presenta elevata tollerabilità e perciò viene usata negli anziani solo per via orale. Quetiapina, Olanzapina, Risperidone ed Aripiprazolo vengono usati nei bambini. È un antagonista 5HT_2A ed un agonista parziale di 5HT_1A.

Olanzapina/Risperidone

• Affinità per 5HT₂ e D₂ dose-dipendente: all'aumentare della dose aumenta l'affinità per il R D₂; perciò all'aumentare della dose si perde l'atipicità.
• L'Olanzapina è un antagonista dei R 5HT₂ e di 5HT₆ e presenta affinità per i R muscarinici. È un farmaco di 1° scelta che stabilizza anche l'umore; perciò usato anche nella fase deprimente del disturbo bipolare. Olanzapina e Clozapina possono determinare fetotossicità.
• Il Risperidone presenta reazioni avverse dose-dipendenti (iperprolattinemia, reazioni extrapiramidali). Il Risperidone presenta un metabolita, il Paliperidone, ad elevata emivita (1 dose).

Aripiprazolo

Antagonista 5HT₂ e 5HT_2C, agonista parziale di 5HT_1A ed agonista parziale D₂, in particolare: a differenza di tutti gli altri antipsicotici atipici, mostra elevata affinità per il R D₂ (alle concentrazioni terapeutiche occupa più del 90%) e stimola i R D₂ in aree cerebrali dove i livelli di DA sono bassi (neuroni della corteccia prefrontale) o diminuisce l'attività della DA, spiazzando la stessa, quando le concentrazioni di DA sono elevate (corteccia mesolimbica). Quindi l'Aripiprazolo mantiene una fisiologica attivazione del R D₂ senza provocare effetti extrapiramidali.

Lurasidone

Antagonista dei R D₂ e 5HT_2A + antagonista 5HT₇. L'antagonismo su 5HT₇ modula la trasmissione GABA-glutammatergica migliorando il tono dell'umore e ciò conferisce al Lurasidone un'azione antidepressiva.

Amisulpride

Attività dose-dipendente: a basse dosi presenta attività sugli autorecettori D₂ e D₃ della corteccia (non dei gangli della base) migliorando i sintomi negativi; invece ad alte dosi è un antagonista post-recettoriale e migliora i sintomi positivi.