Anticoagulanti-antiaggreganti

Effetti dell'eparina sull'inibizione del IIa

Xa ma non ha effetti sulla v di inibizione del IIa.Inibizione IIa: Per aumentare l'inibizione del IIa, l'eparina funge da supporto catalitico: l'eparina si lega sia all'antitrombina che al IIa (ciò avviene solo per le eparine che hanno una lunghezza sufficiente per legare entrambi). Quindi l'eparina aumenta in misura simile l'inibizione del fattore Xa e della trombina. Le eparine a basso PM hanno > capacità di inibire il fattore Xa rispetto alla trombina (sono troppo corte per formare un ponte tra IIa ed antitrombina). Il Fondaparinux possiede solo attività anti-Xa. L'eparina agisce in modo catalitico: dopo essersi legati all'antitrombina e aver promosso la formazione di complessi covalenti tra antitrombina e proteasi, si dissocia dal complesso per poi esercitare la loro azione catalitica su altre molecole di antitrombina. Il fattore piastrinico 4, una proteina liberata dai granuli delle piastrine.

durante l'aggregazione piastrinica, lega l'eparina ed impedisce all'antitrombina di legarsi ad essa. Questo fenomeno può limitare l'attività dell'eparina in prossimità di trombi ricchi di piastrine (i derivati hanno < affinità per il fattore piastrinico 4) Farmacocinetica: no assorb intestinale somministrati per via parenterale. L'eparina non frazionata ha elevato legame FP; perciò sono necessarie + somministrazioni gg essendone ridotta la biodisponibilità. I derivati dell'eparina hanno emivite più lunghe (ridotto L FP), ma essendo più corti vengono eliminati soprattutto per via renale e quindi possono accumularsi in pz con IR e condurre a emorragia. Uso clinico: Eparina non frazionata: si somministra come sodica (ev) o calcica (sc) Bisogna monitorare aPP (all'inizio ogni 6h e poi ogni gg) Le eparine a basso PM si somministrano per via im e non richiedono monitoraggio. Terapia

La trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare sono dovute alla loro rapidità d'azione.

Non attraversano la placenta: gli anticoagulanti di scelta durante la gravidanza, ma bisogna sospenderli 1 giorno prima del parto per minimizzare il rischio di sanguinamento postparto.

Effetti avversi:

• Emorragia. L'antidoto specifico dell'eparina è il solfato di protamina, che è un antagonista dell'eparina (capacità di dissociare il complesso eparina-antitrombina III).
• Trombocitopenia indotta da eparina: monitorare la conta piastrinica. È dovuta alla formazione di anticorpi contro il complesso fattore 4-eparina.
• Tromboembolia.

Prima di analizzare gli anticoagulanti orali, analizziamo il RUOLO DELLA VITAMINA K. La vitamina K è un co-fattore essenziale per la γ-carbossilazione (H→COOH. Poi COOH perde H e lega Ca) epatica dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X, necessaria affinché questi fattori possano

Legare il Ca (necessitano di Ca per la loro attività). γ-carbossilazione

PROCESSO: Questi fattori subiscono una reazione di a livello dei residui di acido glutammico da una carbossilasi che utilizza la vit K ridotta come cofattore. La carbossilazione comporta l'ox della vit K ad epossido e la rigenerazione della vit K ridotta avviene mediante un epossido reduttasi (VKOR)

Un deficit di vitamina K comporta un aumentata tendenza al sanguinamento, riduzione della densità minerale ossea e fratture (la vitamina K è presente anche nell'osso e previene l'osteoporosi).

La vitamina K1 (Fitomenadione) è l'unica forma disponibile per l'uso clinico (os, im) e si usa per la correzione della tendenza al sanguinamento o all'emorragia associati a un deficit della stessa.

ANTICOAGULANTI ORALI: cumarinici

Il più utilizzato è il Warfarin.

Meccanismo d'azione indiretto: A dosi terapeutiche inibisce VKOR (data l'analogia)

strutturale tra le cumarine e la parte nafto-chinonica della vit K) no-carbossilazionerigenerazione della vit K ridotta no dei fattori vit K dipendentiquindi i fattori non carbossilati, anche se attivati, non sono + funzionali perché nonriescono a legare il Ca. Da quanto detto le cumarine agiscono bloccando la sintesi dinuove proteine funzionali, ma quelle già formate permangono attive fino alla loronormale degradazione; ciò comporta che l’inizio dell’attività anticoagulante necessitadi un tempo di latenza perché bisogna aspettare che i fattori presenti si esauriscano.Così pure l’effetto persiste dopo l’interruzione del trattamento fino alla resintesigraduale di nuovi fattori funzionali; perciò devono passare 5 gg dall’interruzione dellaterapia per rispristinare i livelli correnti dei fattori della coagulazione.Farmacocinetica: Il Warfarin si somministra come miscela racemica (os, ev)

Il l'enantiomero S è il + attivo. L'S warfarin è metabolizzato da CYP2C9 formando metaboliti inattivi che vengono escreti nell'urina e nelle feci. Attenzione ai polimorfismi genetici di CYP-2C9 e dell'unità C1 di VKOR ridurre dose. Interazione con il cibo (riduce assorbimento)

Uso clinico: prevenz/tratt trombosi venose o embolia polmonare dopo un'iniziale terapia con eparina. Prima di iniziare la terapia si fanno esami di laboratorio: PT, INR (ottimale tra 2 e 3).

Interazioni: rischio di emorragia per le sostanze che comportano Ridotto met per inibizione di CYP-2C9: amiodarone, antifungini azolici, cimetidina, Clopidogrel, etc.

Spiazzamento del legame con le PP a opera dei diuretici dell'ansa e valproato I batteri intestinali sintetizzano vit K; perciò gli antibiotici possono provocare un allungamento del PTT.

Tossicità: Emorragia dose-dip (generale, renale, cerebrale). L'antidoto è il Fitomenadione.

nei casi + gravi le trasfusioni di plasma

Difetti congeniti: ipoplasia delle ossa nasali, microcefalia non somministrare in gvdz

Necrosi cutanea: comparsa di lesioni cutanee 3-10 gg dopo l’inizio del trattamento NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO)

Sono inibitori diretti e reversibili di Xa o IIa. Confronto con il Warfarin

Stessa efficacia Più sicuri: < rischio di emorragie cerebrali, < interazioni Non necessitano di controlli ematici costanti; però bisogna controllare periodicamente la creatinina

Somministrati a dosaggio fisso

Tutti i NAO sono escreti dall’intestino attraverso la glicoproteina P dopo essere statiassorbiti a livello intestinale. Tutti i NAO sono assunti per os e quindi subisconometabolismo di 1° passaggio (importante per le interazioni). Sono metabolizzati daCYP-3A4 (no Dabigatran) . Inibitori di P-gp sono Ketoconazolo, Amiodarone (rischioemorragia. Induttore è la Rifampicina (rischio trombosi)

Dabigatran etexilato:

Profarmaco che blocca il sito attivo della trombina (IIa)..

L'antidoto è Idarucizumab, un anticorpo monoclonale che lega DabigatranRivaroxaban e Apixaban: inibitore del fattore Xa..

Sono usati per la prevenzione dell'ictus in pz con fibrillazione atriale non valvolare e per curare malattie tromboemboliche

FIBRINOLITICI

t-PA ottenuto mediante la tecnica di DNA-ricombinante ed usato per malattie tromboemboliche. Oggi sono disponibili delle varianti ricombinanti di t-PA con emivite più lunghe (es: ). Tossicità: emorragia legata alla lisi della fibrina.

tenecteplasi INIBITORI DELLA FIBRINOLISI

Acido aminocaproico ed Acido tranexamico: analogo della lisina che si lega ai siti di legame per la lisina sul plasminogeno e sulla plasmina, bloccando così il legame della plasmina alla fibrina. Quindi è un potente inibitori della fibrinolisi.

L'inconveniente principale è che i trombi che si formano durante il trattamento con questo F non vanno incontro

a lisi. Usati per ridurre le emorragie dopo interventi allaprostata o dopo estrazioni dentarie in soggetti emofilici. Il 2° è anche usato per ridurreil sanguinamento mestruale eccessivo

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

ACIDO ACETILSALICILICO/ INDOBUFENE

Azione antitrombotica: nelle piastrine il prodotto principale della COX è iltrombossano A2 (TxA ), induttore dell’aggregazione piastrinica e potente2vasocostrittore. L’AA inibisce irreversibilmente la produzione di TxA , acetilando un2residuo di Ser 529in prossimità del sito attivo della COX-1 piastrinica. Poiché lepiastrine non producono nuove proteine, l’azione dell’AA sulla COX piastrinica èpermanente e dura per tutta la vita della piastrina (10 gg). Assumendo giornalmente75 (50-320 mg al gg) mg di AA si ottiene l’inibizione completa della COX. Dosi > nonsolo non migliorano l’efficacia, ma sono potenzialmente meno efficaci a causadell’inibizione della

produzione di prostaciclina ed inoltre aumentano la tossicità(emorragia)Viene usato per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari: infartomiocardico acuto, sindromi coronariche acute, attacchi ischemici, ictus, trombosivenosa profonda, fibrillazione atriale. L’indobufene è usato nella profilassi post-infarto

Reazione avversa GI: elevato sanguinamento GI (inibizione COX mucosa gastro-duodenale)

Interazioni: potenziamento effetto insulina-ipoglicemizzanti os

DIPIRIDAMOLO

Aumenta la [ ] cellulare di AMPc mediante l’inibizione della fosfodiesterasi per inucleotidi ciclici e/o mediante il blocco della captazione di adenosina con conseguenteaumento del t di permanenza dell’adenosina sui R adenosinici A2 presenti sullasuperficie cellulare, che mediano la stimolazione dell’adenilato ciclasi piastrinica.

Questo F è un vasodilatatore che, in combinazione con il Warfarin, inibiscel’embolizzazione da proteasi valvolari

Farmacocinetica: bassa biodisponibilità per os–> formulazione a lento rilascio + aspirina a basse dosi. Usato nella prevenzione secondaria dell'ictus cerebrale.

Reazione avversa: cefalea.

ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL'ADP

Le piastrine contengono 2 R purinergici:

P2Y1: attivati dall'ADP inducono aggregazione piastrinica

P2Y12: accoppiati a proteina G e, quando attivato da ADP, inibisce l'adenilato ciclasi determinando una riduzione dei livelli di AMPc e di conseguenza una diminuzione dell'inibizione AMPc-dipendente dell'aggregazione piastrinica.

Questi F inibiscono selettivamente ed irreversibilmente P2Y12. Sono profarmaci (conversione a metabolita attivo mediante CYP epatico)

Derivati tienopiridinici:

TICLOPIDINA: l'azione inibitoria si esplica mediante la formazione di un ponte disolfuro tra il suo gruppo tiolico ed un residuo libero di cisteina situato