Anti-ipertensivi

DERIVATI CHINAZOLINICI

Prazosina: (4-amino-6,7-dimetossichinazolin-2-il)-piperazin-1-il-che non è in uso in Italia. Presenta la chinazolina (deboli(furan-2-il-metanone)legami a H con serine del R) che reca in 2 una piperazina acilata con un 2-δfuranoile e recante una funzione ammidica→ risonanza→si forma unasull'O, la quale interagisce con l'asparagina 312 (sito antagonista). L'atomodi N protonabile, necessario a formare il legame ionico con l'aspartato 113ario(sito agonista) è rappresentato da quello 3 alifatico del nucleoα1:piperazinico. Altri elementi che determinano selettività sui R metossiliche formano interazioni più deboli e la funzione NH della chinazolina, la2quale mima il gruppo (-OH) in posizione β della NA, seppur dia luogo aun'interazione più debole. Uso: ipertensione.

Doxazosina che è il + potente, α1A). Tamsulosina utilizzata nell'IPB (elevata affinità per il R

vertigini e sonnolenza

● α2:AGONISTI ClonidinaImidazoline: comprendono α1 e α2 agonisti. Le α1 (X=CH ; ponte2metilenico→Nafazolina) hanno attività periferica e sono utilizzati comedecongestionanti nasali (vasocostrizione). Gli α2-agonisti (X=NH:→Clonidina: ponteazotato isosterico) attraversano BBE→antipertensivi centrali. Da un punto di vistastrutturale presentano un N protonabile, un Ar non catecolico. Eccezione:α2AOssimetazolina, che presenta un OH--> > affinità sui R e perciò ad elevate [ ] puòcausare ipotensione (come Clonidina)L’anello imidazolinico è molto basico e ciò garantisce la ionizzazione a pH fisiologico(scarso assorbimento sistemico). l’N imidazolinico è più basico dell’N imidazolico poiché inquest’ultimo il lone pair presente sull’N è delocalizzato nell’Ar) e perciò no BEE.α2AMeccanismo d’azione: la clonidina

Agisce stimolando i recettori situati nel centro di riduzione del tono simpatico (riduzione RP) e quindi diminuzione della pressione arteriosa. A dosi elevate può anche stimolare i recettori delle cellule muscolari lisce vasali. Altre azioni includono la determinazione di vasocostrizione iniziale, il legame con i recettori imidazolici e la riduzione del rilascio di renina, contribuendo così all'azione antipertensiva. Aumenta la sintesi di PG renali, inibisce il rilascio di ADH, ha un'azione analgesica, diminuisce la pressione intraoculare e riduce i segni di astinenza indotta dalle sostanze di abuso.

La farmacocinetica include un buon assorbimento gastrointestinale e transdermico (con minori reazioni avverse), con escrezione renale e biliare (in caso di insufficienza renale, ridurre le dosi).

Usi: ipertensione (per via orale, intramuscolare, endovenosa) ed emergenze ipertensive (infusione lenta per evitare un aumento eccessivo della pressione per stimolazione dei recettori postsinaptici). È anche utilizzato per le crisi d'astinenza da oppioidi, alcol e nicotina, per l'emicrania, la cefalea, il glaucoma (in forma di collirio) e le vampate di calore.

in menopausa

(transdermica)Interazioni: gli antidepressivi triciclici annullano l'effetto ipotensivo della Clonidina.

Effetti collaterali: Sedazione, depressione, xerostomia (secchezza fauci), sfregamento oculare.(a causa dell'inibizione delle secrezioni), diminuzione della libido ed impotenza maschile

Effettuare una sospensione graduale del F altrimenti si va incontro alla "sindrome dasospensione improvvisa del trattamento" (ipertensione da rimbalzo, tachicardia,agitazione) per up regulation dei R 

La Moxonidina è un agonista del R con > affinità per i R imidazolinici; perciò <2effetti sedativi -METILDOPA

Meccanismo d'azione: questo F, oltre ad inibire la DOPA-decarbossilasi (enzima che presenta un meccanismo d'azione simile alla clonidina, inconverte la DOPA in DA) , -metil-particolare: l'-metil-DOPA è un profarmaco che viene trasformato innoradrenalina che agisce andando a stimolare i

R centrali con conseguente riduzione del tono simpatico e quindi diminuzione della p arteriosa (diminuzione delle RP). α-METIL-DOPA profarmaco che viene convertito in α-metil-DA, che è poi trasformata in α-metil-NA (dopamina β-idrossilasi) che agisce come la clonidina. Simile alla carbidopa. È substrato della DOPA-decarbossilasi α-metilFarmacocinetica: DOPA è un profarmaco e quindi deve raggiungere il SNC tramite il trasportatore degli aminoacidi aromatici e solo dopo la sua trasformazione in α-metil noradrenalina può agire sui recettori Non modificano il flusso renale (uso nell'IR). Ha un assorbimento per os incompleto, emivita di 2h ed eliminazione renale sotto forma di vari metabolitiUso: ipertensione (spesso associata con diuretico) soprattutto in gravidanza. Per gli effetti avversi non è un F di prima scelta nella monoterapiaReazioni avverse sono simili alla clonidina ed in aggiunta determina parkinsonismo

(noin pz con Parkinson perché inibendo l'enzima DOPA-decarbossilasi impedisce che la DOPA si converti in DA), iperprolattinemia, alterazioni epatiche (controllare la transaminasi prima ed almeno 2-4 settimane dopo).

VASODILATATORI DIRETTI

Meccanismo d'azione: agiscono direttamente sui vasi, ovvero sulle arteriole e sulle vene (solo Nitroprussiato sulle vene), determinando rilassamento della muscolatura vasale (diminuzione RP).

Abbiamo vasodilatatori attivi per via orale e parenterale.

VASODILATATORI DIRETTI ATTIVI PER VIA ORALE

IDRALAZINA: il meccanismo è sconosciuto ma l'effetto si esplica mediante la riduzione della concentrazione di Ca intracellulare con conseguente vasodilatazione che determina l'attivazione riflessa dei meccanismi di compenso.

Farmacocinetica: l'Idralazina è rapidamente assorbita nel tratto GI ma ha una bassa biodisponibilità che varia tra individuo ed individuo; infatti l'idralazina subisce acetilazione epatica e si ha che

Gli acetilatori lenti hanno una biodisponibilità > rispetto agli acetilatori veloci. L'emivita si aggira a 2-4h ma l'effetto ha una durata >

Usi: F di 2° scelta (a causa delle reazioni avverse) usato come trattamento a lungotermine nelle gravi ipertensioni e nelle donne in gvdz (no prime settimane: legame alDNApositività nel Test Ames) in associazione a nitrati o sartani.

Effetti avversi: Dovuti all'azione della sostanza: Nausea, cefalea, anoressia, palpitazioni, sudorazione, vampate di calore, ipotensione

Reazioni immunologiche: lupus iatrogeno (inibizione metilazione del DNA e attivazione dei linfociti T). La stimolazione riflessa del SNS, aumentando la richiesta di O e perciò può causare ischemia miocardica. L'ischemia è anche dovuta al fatto che l'idralazina non dilata le arteriole epicardiche determinando effetto furto. β

Interazioni: il F può aumentare le [ ] plasmatiche di alcuni bloccanti

(Propranololo e Metoprololo) e della Digossina, aumentandone la cardiotossicità. L'indometacina riduce gli effetti dell'Idralazina.

Controindicazioni: il F non è raccomandato in pz in gvdz con fattori di rischio cardiovascolare. Controindicata in pz affetti da aneurisma disseccante dell'aorta o in quelli con malattia ischemica miocardica sintomatica.

MINOXIDIL: è un profarmaco metabolizzato a formare il composto attivo, il Minoxidil-N-O-solfato, che attiva i canali del K modulati dall'ATP presenti nella muscolatura liscia delle arteriole. L'attivazione di questi canali consente l'efflusso di K secondo gradienti di concentrazione con conseguente iperpolarizzazione che esita nella vasodilatazione (prevalentemente arteriolare senza azione sui vasi di capacitanza).

Farmacocinetica: È ben assorbito dal tratto GI, ha breve emivita, ma il suo metabolita attivo ha un emivita di circa 24h (1 somministrazione al gg). Metabolismo epatico tramite

glucuroconiugazione e solo il 20% del F assorbito è escreto nelle urine

Effetti avversi:

Ritenzione idrosalina: la riduzione della p di perfusione renale e la stimolazione αriflessa dei R presenti nel tubulo renale determinano un aumento del riassorbimento nel TCP. La ritenzione idrosalina può essere contrastata con la somministrazione di un diuretico (soprattutto dell'ansa).

Effetti cardiovascolari: legati all'attivazione riflessa del SNS che determina un aumento della frequenza cardiaca, della contrattilità del miocardio e del consumo di O da parte del miocardio; perciò può indurre ischemia. Aumenta la GC e risulta perciò pericolosa in pz con ipertrofia ventricolare sx o disfunzione diastolica. La co-β-bloccante somministrazione con un attenua il riflesso simpatico.

Ipertricosi (aumento flusso ematico negli annessi cutanei): la crescita dei peli fa sì che il Minoxidil possa essere usata per il trattamento della

calvizia maschile.

Aumento iperglicemia: legato all'attivazione dei canali del K-ATP-dipendente che, a livello delle cellule pancreatiche, inducono riduzione del rilascio di insulina.

Uso: efficace nelle forme ipertensive + gravi e resistenti ai F. Per quanto detto questo F deve essere usato in associazione con un diuretico (evita ritenzione idrosalina) ed un beta-bloccante (controlla effetti riflessi)

VASODILATATORI DIRETTI ATTIVI PER VIA PARENTERALE

NITROPRUSSIATO SODICO: nitroderivato (vedi ischemia) che agisce rilasciando NO.

Farmacocinetica: È una molecola instabile che deve essere protetta dalla luce e somministrata per infusione endovenosa continua. Il F viene metabolizzato velocemente a NO e quindi l'azione si instaura nell'arco