Anti-anginosi

L'escrezione è soprattutto renale.

USO: trattamento o profilassi delle sindromi ischemiche croniche:

Trattamento: nitrati ad assorbimento immediato ed azione rapida (nitroglicerina e Isosorbide dinitrato)

Profilassi: sono da preferire i nitrati a lunga durata d'azione (Isosorbide mononitrato)

Le vie di somministrazione usate sono: sublinguale, os, transcutanea ed ev (la via ev per l'angina instabile) tachifilassi

Una limitazione della terapia in cronico è la comparsa di tolleranza:

Down regulation dell'enzima guanilato ciclasi

Aumento della

produzione dei ROS, che si produrrebbero contemporaneamente alla metabolizzazione dei nitrati a NO

Analizziamo ciascun Farmaco:

NO per inalazione: trattamento ipertensione polmonare

La nitroglicerina (gliceril-nitrato) compresse sublinguali masticate e somministrazione ev (soprattutto in corso di scompenso cardiaco). Può causare ipotensione e tachicardia riflessa e quindi è meglio assumerla in posizione seduta. Utilizzata anche la somministrazione tramite spray. Per la profilassi degli attacchi deve essere somministrata in forma retard, anche per os.

Isosorbide dinitrato: compresse sublinguali (non masticate): emivita >. Può essere somministrato per os (ha < effetto di 1° passaggio), ma a dosi più alte.

Isosorbide mono-nitrato E' presente in varie formulazioni retard da assumere per os. Sono disponibili preparazioni per la somministrazione per via transcutanea, sotto forma di cerotti. Il farmaco penetra bene attraverso la

cuteintatta e arriva direttamente nelle circolazione sistemica evitando il fegato. Inducerapida tolleranza.

EFFETTI COLLATERALI: ipotensione ortostatica con tachicardia riflessa (aumentarichiesta di O), cefalea, nausea, irrequietezza, vasodilatazione cutanea conarrossamento

INTERAZIONI: non usare i nitroderivati in associazione agli inibitori della 5-fosfodiesterasi (Sildenafil): si ha un potenziamento dell'azione vasodilatatrice conrischio di grave ipotensione. MolsidominaUn alternativa ai nitroderivati è la : rilascia direttamente NO con unmeccanismo non enzimatico

CALCIOANTAGONISTI α1cAgiscono bloccando i canali del Ca di tipo L mediante legame alla subunità diquesto canale.I canali del Ca di tipo L sono canali definiti "ad alta soglia", ovvero sono canali che si aprono in. Bloccando questi canalirisposta a forti depolarizzazione e si inattivano lentamenteriducono l'ingresso di Ca nel citoplasma (< rilascio dal reticolo

sarcoplasmatico) con conseguente:

Vasodilatazione coronarica: riduzione postcarico e diminuzione della pressione.

Azioni sul miocardio: riducono il consumo di O₂

• Effetto inotropo negativo (diminuzione forza di contrazione)
• Effetto cronotropo (diminuzione frequenza cardiaca) e Dromotropo negativo (diminuzione velocità di conduzione). Ciò determina diminuzione tachicardie dell'automatismo e ciò permette il trattamento delle sopraventricolari

Le diidropiridine hanno un'azione selettiva sui vasi (vedi dopo) e quindi non hanno azioni sul miocardio α1

Abbiamo 3 classi che si distinguono perché:

1. Legano siti distinti sulla subunità del canale del Ca;
2. Bloccano il canale con meccanismi diversi (teoria R modulato);
3. Hanno diversa tessuto-selettività:

1. Fenil-alchil-ammine: Verapamil: sembra un derivato della papaverina. Essenziali sono i due anelli aromatici e l'N terziario che conferisce basicità. Ottimale se sostituito con metile.

La sostituzione con alchilisuperiori riducono potenza. La molecola è chirale e si usa il racemo. L'effetto principale è la diminuzione dell'automatismo α1. Legano il segmento transmembrana 6 del dominio IV della subunità del canale del Ca (L) blocco frequenza-dipendente: Affinità per canale aperto il (ma anche inattivo) blocco è proporzionale al numero di cicli di apertura-chiusura del canale nel tempo; ovvero il blocco aumenta se aumenta la frequenza di stimolazione. Rallentano il recupero dallo stato inattivato. Ha attività sul cuore (cardiomiociti, cellule del NSA AV) piuttosto che sui vasi. Quindi il Verapamil è caratterizzato da un potente effetto inotropo edromotropo negativo, accompagnato da una vasodilatazione periferica di grado lieve. Gli effetti a livello cardiaco si contrappongono all'attivazione riflessa del SNS2. Diidropiridine: Il fenile è obbligatorio, essendo un punto di binding recettoriale.

La sostituzione del fenile:o>>m>>p. meglio con gruppi ED.R2: gli esteri possono essere uguali o diversi.Qualora siano diversi, C4 diventa un centrochirale. Estere> chetone> nitrileR1: metile o alchili superioriR meglio non sostituito, al massimo può esseresostituito con un sostituente che è rimovibile invivo.SAR; Nifedipina, Amlodipina ,Felodipina : sono i vasodilatatori più potentiLegano il segmento transmembrana 6 del dominio III e IV

blocco voltaggio dipendente:> affinità per canale inattivo: il blocco è > a

potenziali positivi (potenziali di membrana depolarizzati).S elettivi per i canali del Ca dei vasi : ciò è dovuto al fatto che il potenziale di membrana nel muscolo liscio vasale è + depolarizzato rispetto alla cellulacardiaca. Perciò le diidropiridine inducono un’importante vasodilatazione periferica, provocando tachicardia riflessa (attivazione adrenergica riflessa)

conseguente aumento del rischio di crisi ischemiche a causa dell'aumento dellavoro cardiaco Nifedipina: Breve emivita. Esercita vasodilatazione renale: effetti diuretici enatriuretici. Amlodipina: 2° generazione. Presenta una > durata d'azione perché vieneassorbita lentamente e perché si lega e di dissocia dal canale lentamente; perciòdetermina < tachicardia riflessa (< oscillazioni delle [ ]) Felodipina: > selettività per i vasi e media durata d'azione Lercanidipina: 3° generazione. Come Amlodipina. 3. Benzotiazepine: Diltiazem l'isomero 2,3 cis è + potente deltrans. All'interno dell'isomero 2,3 cis l'isomero 2s 3s è il più potente. In posizione 4è presente l'acetato. La N-demetilazione o la quaternizzazione dell'amminateriziaria riduce l'attività 4. L'effetto principale è la diminuzione dell'automatismo. Legano la

Porzione compresa tra il dominio III e IV. Blocco del canale, tessuto-selettività come Verapamil. Rispetto al Verapamil l'effetto vasodilatante è >Farmacocinetica: L'assorbimento orale è completo, ma il metabolismo di 1° passaggio epatico (soprattutto ad opera di CYP3A4) riduce la biodisponibilità. In seguito a somministrazioni ripetute si ha la saturazione del metabolismo epatico e quindi la biodisponibilità aumenta. Elevato L F-P. Nei pazienti con insufficienza renale, insufficienza epatica o nell'anziano, bisogna diminuire la dose perché aumenta l'emivita.

Indicazioni terapeutiche:

• Angina pectoris: dilatazione coronarica e < consumo di O da parte del miocardio. Meglio farmaci non diidropiridinici dato che hanno effetti sul miocardio in monoterapia.
• Ipertensione lieve e moderata: terapia per via orale di prima scelta nei pazienti anziani, nei pazienti con ridotti livelli di renina. Verapamil e Diltiazem hanno durata d'azione elevate ma alla concentrazione in cui

inducono vasodilatazione determinano anche effetto inotropo/cronotropo negativo

Aritmie sopraventricolari e Cardiopatia ipertrofica (Verapamil e Diltiazem)

Insufficienza cardiaca (solo Diidropiridine)

Reazioni avverse:

Sono dovute a vasodilatazione eccessiva: Ipotensione, cefalea. L'ipotensione eccessiva (riduzione perfusione coronarica) o l'eccessiva vasodilatazione in aree non ischemiche (furto coronarico) o la tachicardia riflessa (aumento fabbisogno di O2) può condurre ad aggravamento dell'ischemia miocardica. Verapamil e Diltiazem, per quanto detto prima, hanno < rischio di aggravare l'ischemia miocardica.

Può comparire anche edema periferico, controllato da ACE-inibitori o sartani (diminuiscono la pressione intracapillare).

Verapamil-Diltiazem per via ev: blocco AV e cardiopatie

Aggravamento reflusso gastro-esofageo: per inibizione della contrazione sfintere-esofagea

Verapamil: stipsi (inibizione motilità GI)

Interazioni:

Diuretici:

effetto potenziato; ACE-inibitori: effetti sinergici

• Bloccanti: Non associare Verapamil o Diltiazem per aumento del rischio di blocco
• AVChinidina: eccessiva ipotensione
• Verapamil + Digossina: Verapamil inibisce il traportatore glicoproteina P: aumento [ ] plasmatica della digossina. Entrambi deprimono conduzione AV.
• Verapamil-Diltiazem: inibiscono CYP3A4

 BLOCCANTI

1. I -Bloccanti agiscono bloccando competitivamente i R
2. I fattori che permettono di distinguere i bloccanti sono:
1. CARDIOSELETTIVITA’: consiste nella selettività per i R1
2. I R sono presenti a livello del cuore (stimola automatismo, contrazione e conduzione AV); 1
3. I R sono presenti a livello dell'occhio (stimola la secrezione dell’umore acqueo), rene (stimola la secrezione di renina); perciò bloccando i R si ha:

Effetto cronotropo, inotropo e dromotropo negativo: ciò riduce il lavoro cardiaco e quindi il consumo di ossigeno. La riduzione della frequenza cardiaca riduce la gittata.

Diminuzione della secrezione di renina e riduzione della secrezione dell'umore acquoso.

I recettori β2 sono presenti a livello dell'utero (rilassamento), arterie (vasodilatazione), bronchi (broncodilatazione), fegato (glicogenolisi), pancreas (secrezione insulina); il blocco di questi recettori induce vasocostrizione (aumento della pressione arteriosa), inibizione della glicogenolisi (prolungata ipoglicemia nel paziente diabetico in trattamento con insulina), broncocostrizione. La mancata azione sui recettori β2 permette di non bloccare la vasodilatazione mediata dai recettori β2.

La selettività è dose-dipendente: all'aumentare della concentrazione di un farmaco, la selettività diminuisce.

I β-bloccanti, come è noto, hanno un'attività agonista che dipende dai...