Anestetici generali

Solubilità degli anestetici inalatori

La solubilità degli anestetici inalatori nel sangue influisce sulla loro efficacia. Più un anestetico è solubile nel sangue, più molecole sono richieste per saturare quel compartimento, ovvero per raggiungere l'equilibrio. Un anestetico poco solubile si saturerà velocemente nel compartimento e quindi saranno richieste poche molecole (quindi bassa concentrazione dell'anestetico) perché la pressione parziale sarà subito elevata. Un anestetico poco solubile sarà meno potente di uno più solubile perché nell'encefalo ci saranno meno molecole che possono interagire con il target.

Per quanto detto si comprende che:

• La profondità dell'anestesia è direttamente proporzionale alla tensione dell'anestetico nell'encefalo e quindi alla sua solubilità.
• L'induzione dell'anestesia (passaggio dal sangue all'encefalo) sarà più veloce per gli anestetici poco solubili perché è minore la quantità di anestetico che dovrà essere riversata nel sangue per raggiungere una pressione parziale tale da permettere il raggiungimento dell'equilibrio.

passaggio nel parenchima cerebrale. La tensione dell'anestetico nel sangue arterioso è regolata da:

• Concentrazione del farmaco nel gas inspirato (ovvero numero di molecole): secondo la legge di Fick la tensione dell'AI nel sangue arterioso è direttamente proporzionale alla [F] negli alveoli.
• Ventilazione polmonare (porta AI negli alveoli): l'iperventilazione (aumento atti respiratori) è accompagnata solo da un leggero aumento della tensione arteriosa di un anestetico con bassa solubilità nel sangue, ma può aumentare significativamente la tensione delle sostanze con solubilità nel sangue medio-alta.

Trasporto alveoli-sangue: dipende a sua volta da:

• Solubilità dell'anestetico nel sangue
• Velocità con cui il sangue fluisce attraverso i polmoni: un aumento del flusso ematico polmonare (aumento della GC) rallenta la velocità con la quale aumenta la tensione arteriosa, soprattutto per gli anestetici con solubilità nel sangue medio-alta.

Questo perché se arriva più sangue negli alveoli è come se il compartimento sangue si ingrandisse e quindi ci metterà più tempo a saturarsi richiesta [AI] > Tensione dell’anestetico nel sangue arterioso e in quello venoso-misto rapporto tra le Coefficiente di ripartizione sangue-gas (CDR): viene definito come il [ ] dell’ AI nel sangue e nel gas quando le 2 pp sono uguali. CDR descrive quando un AI è più solubile nel gas. Maggiore è CDR e più sarà la solubilità nel sangue Velocità di passaggio sangue-tessuti dipende da: solubilità nei tessuti, Flusso ematico tissutale e pp nel sangue e nei tessuti ELIMINAZIONE: polmonare ed urine. Gli AI poco solubili nel sangue e nel cervello sono eliminati più velocemente (NO eliminato più velocemente dell’Alotano) e quindi determinano rapido risveglio ACCUMULO: tessuto muscolare ed adiposo “minima concentrazione La POTENZA si un anestetico si valuta con la MAC che è la alveolare di un anestetico.

a p=1 atm, che produce immobilità nel 50% dei pazienti esposti ad uno stimolo nocivo. Es: se un AI ha una MAC=1,4 (Isoflurano) significa che basta una [ ]=1,4 per indurre l’anestesia nel 50% dei pazienti. Se la MAC diminuisce la potenza aumenta e la MAC aumenta al diminuire del CDR (e quindi degli anestici + solubili sono quelli con < MAC e quindi con > solubilità); potenza  F in ordine decrescente di potenza sono: Alotano Enflurano- Isoflurano Sevoflurano Desflurano N O2. Si ha anestesia quando la pressione parziale di un AI nell’encefalo è maggiore o uguale alla MAC.

PROTOSSIDO DI AZOTO (N O)2. Presenta bassa solubilità nel sangue e nei tessuti (rapido risveglio ed induzione) ed una MAC=102 (anestesia poco profonda; perciò definito anestetico incompleto). Per aumentare la profondità somministro N O in condizioni iper-bariche (p=1,2) in modo che varia la concentrazione. È utile come coadiuvante (al 70 % in O2) perché permette di ridurre la concentrazione (e quindi la dose) degli altri anestetici.

La MAC degli altri anestetici più potenti (Alotano, Enflurano, Isoflurano)

ALOTANO

Liquido incolore abbastanza solubile, maneggevole (posso facilmente variare la profondità dell'anestesia) ma con basso IT (viene usato solo nei paesi in via di sviluppo) dato che determina diversi effetti collaterali:

• Ipotensione: mediante riduzione della GC (depressione diretta del miocardio) ed inibizione della tachicardia riflessa (attenuazione riflesso barocettivo che si attua in risposta all'ipotensione)
• Riduzione VFG, Aritmie e sensibilizzazione del cuore alle catecolamine
• Depressione respiratoria: richiede ventilazione assistita. NB: non induce broncospasmo (utile nei pazienti con patologie respiratorie)
• Potenziamento dell'effetto dei curari (rilassamento muscolatura scheletrica)
• Nausea-vomito postoperatorio
• Non induce iperglicemia (utile nei pazienti diabetici)

Farmacocinetica: Metabolismo epatico, si accumula nel tessuto adiposo ed eliminazione polmonare lenta.

Determina epatotossicità mediante reazione idiosincrasica e mediante azione diretta (i reattivi intermedi fungono da apteni nelle reazioni di ipersensibilità). Meccanismo d'azione: +modulatore allosterico GABA-A/R-glicina, attiva canali K, antagonizza NMDA, inibisce i recettori nicotinici. ENFLUORANO Abbastanza s. MAC=1,68. Determina: - Riduzione della pressione per vasodilatazione periferica. La dilatazione dei vasi cerebrali riduce il consumo di O. Non dà bradicardia e perciò determina una ISOFLUORANO Abbastanza solubile (meno rispetto Enflurano e Alotano, perciò induzione e risveglio un po' più rapidi).

più rapidi). Determina:Abbassa la p riducendo le resistenze periferiche. Alla riduzione della p consegue un aumento della frequenza cardiaca da’ aritmie e non sensibilizza il cuore allenoncatecolamine.Determina broncodilatazione, deprime la respirazione (necessità di ventilazione assistita) ed aumenta le secrezioniNausea e vomito, riduzione VFG, potenzia l’azione miorilassante dei curariViene escreto immodificato attraverso i polmoni. Uso soprattutto per il mantenimentodell’anestesia SEVOFLUORANOPoco s. Viene metabolizzato a livello epatico solo per il 3% (CYP2E1) e viene escretocon le urine. Da’ ipotensione per vasodilatazione periferica e ridotta GC. Non da’tachicardia (utile nei pazienti a rischio di ischemia miocardica), non stimola lesecrezioni bronchiali ed è broncodilatatore. Usato soprattutto per l’induzionedell’anestesia ANESTETICI INIETTABILIsostanze lipofile endovenosaSono usate per via (bolo o

infusione continua) e perciò: l'assorbimento è completo, hanno rapidità d'azione, breve durata e si accumulano nel tessuto adiposo, in particolare: si distribuiscono prima nei tessuti ad elevata perfusione e lipofili per poi redistribuirsi nei tessuti meno perfusi ed infine tessuto adiposo (muscolo e organi viscerali) (poco perfuso ma molto idrofobo) TIOPENTALE (o Tiopentone) E' un barbiturico ad azione ultra-breve che agisce come modulatore allosterico del GABA-A: A basse dosi: potenzia la trasmissione GABAergica mediante prolungamento del tempo di apertura del canale GABA. A alte dosi: attiva direttamente il canale GABA. Quest'azione è indipendente dalla presenza del GABA Induce anestesia, ipnosi ma non analgesia. Farmacocinetica: bolo quando somministrato in determina rapida induzione dell'anestesia (5-10 secondi) ma l'effetto ha breve durata (20 min) perché il F diridistribuisce

molto velocemente, accumulandosi nel tessuto adiposo; perciò dopo alcuni gg può ritornare l'effetto (sinergia con etanolo). Subisce un lento metabolismo epatico con formazione di sostanze inattive escrete per via renale. Non viene usato in infusione continua dato il rischio di shock, apnea e laringospasmo e perché, accumulandosi nel tessuto adiposo l'anestesia sarebbe prolungata.

PROPOFOLE è un agonista del R GABA potenzia la trasmissione GABAergica. Inoltre inibisce anche NMDA. Anche lui non ha attività analgesica ma è un potente ipnotico.

Farmacocinetica: Rapidamente metabolizzato ed eliminato. Si redistribuisce ma non si accumula nell'organismo. Ciò ne consente l'utilizzo sia per l'induzione che per il mantenimento dell'anestesia (infusione continua). Nel mantenimento viene usato in associazione a N O o con un narcotico. Al termine dell'infusione il risveglio è rapido e completo.

Effetti

collaterali: in ordine di maggior frequenza sono:

• Dolore all'iniezione
• nausea e vomito al risveglio
• Ipotensione: vasodilatazione (riduzione tono adrenergico, inibizione riflessi barocettori)
• Tosse e laringospasmo
• Ad elevate dosi per infusione continua: rabdomiolisi, collasso cardiovascolare, acidosi metabolica.

Propofol ostacola l'utilizzo di acidi grassi liberi a livello subcellulare determinando una riduzione della quantità di energia e quindi necrosi. La durata d'azione di tutti gli AG è breve e determinata dalla ridistribuzione dei farmaci dal loro sito d'azione. Tuttavia, dopo infusioni prolungate, il tempo e la durata d'azione del farmaco dipendono da una serie di fattori quali: velocità di ridistribuzione del farmaco, quantità di farmaco accumulata nel tessuto adiposo e la velocità di metabolismo del farmaco. Questo fenomeno è stato denominato: emivita-contesto-dipendente. Da notare che il tempo di alcuni farmaci (Propofol, Ketamina) aumenta solo modestamente con infusioni prolungate; per

Altri (Diazepam e Tiopentale) essa aumenta drasticamente. Per questo motivo Propofol e Ketamina sono utili in caso di infusioni.

Propofol ha azioni anti-emetiche.

KETAMINA

Derivato della Fenciclidina, fornita come miscela racemica (S + potente e con < effetti collaterali).

Meccanismo d'azione:

E' un antagonista non competitivo del R NMDA del glutammato (lega il sito σ del R NMDA) ed interagisce con i R oppioidi a livello cerebrale per analgesia.

Aumenta il turnover di DA e 5HT: Blocca il reuptake di DA e 5HT aumentandone la biodisponibilità a livello sinaptico per rischio di allucinazioni e deliri nella fase d'induzione e risveglio. In caso di allucinazioni, somministrare al risveglio Diazepam o Droperidolo.