Anatomia patologica

SLIDE SCRITTE ROSSE!

I tumori luminali della mammella esprimono il recettore degli estrogeni per definizione, possono essere

luminali A o B ma tutti esprimono il recettore. Il recettore degli estrogeni ha un ruolo pro-proliferativo sulla

cellula neoplastica, per cui si fa una terapia anti-ormonale che inibisce il recettore stesso o la sintesi

dell’ormone estrogenico.

I tumori HER2 rispondono alla terapia anti HER2 che va ad inibire il recettore HER2.

I tumori triplo negativi non hanno né il recettore per l’estrogeno, ne l’HER2 e neanche il progesterone, quindi

non hanno un bersaglio farmacologico, si fa la chemioterapia perché non ho un altro bersaglio. Faccio quindi

una terapia che vada ad ammazzare tutte le cellule in fase proliferativa, perché non ho un bersaglio

farmacologico preciso. Se noi sappiamo che c’è un recettore che se inibito blocca la proliferazione di quel

tumore lo uso ma con il triplo negativo non ce l’ho e quindi faccio una terapia generica (chemioterapia).

La maggior parte degli studi sui tumori della mammella sono proprio rivolti ai tumori triplo negativi e dallo

studio approfondito di queste cellule è venuto fuori che anche loro esprimono dei recettori che non sono ne

estrogeno né progesterone né HER2, ma sono altri marcatori che possono essere anche loro bersagliati. Questa

è una notizia positiva per il futuro.

Oggi esistono dei farmaci che hanno rivoluzionato l’approccio oncologico al tumore.

ABC (antibody drug conjugates)

Gli ABC sono dei farmaci, dei sistemi ingegnerizzati sono nati studiando la cellula e tutte le sue espressioni

molecolari e proteiche e quello che hanno trovato è che ci sono dei recettori su queste cellule che possono

essere bersagliati con degli anticorpi. Il recettore potrebbe essere un antigene, io ingegnerizzo un anticorpo

che lega questo antigene e una volta che il legame è avvenuto, questo anticorpo viene portato dentro la cellula.

Se io lego all’anticorpo un farmaco, porto il farmaco dentro la cellula. È una grande innovazione questa, studio

la cellula, studio cosa esprime, studio quali sono i meccanismi d’azione dei vari geni e delle varie proteine e li

bersaglio con degli anticorpi, questi anticorpi legano il farmaco.

Se noi trattiamo male il tessuto non riusciamo a vedere i recettori, sempre di più si useranno queste metodiche

e sempre di più noi saremo utili per andare a studiare che cosa esprimono queste cellule e per andare a capire

che quello che esprimono potrebbe essere il veicolo di un farmaco che entra dentro selettivamente in quella

cellula lì e la porta alla morte.

Grazie a questi farmaci ci sono pazienti oggi che sono al quarto stadio e continuano a vivere.

Quindi dobbiamo essere assolutamente convinti sulla sensibilizzazione e la cura del tessuto in primis e sul suo

studio, consapevoli che abbiamo in mano metodiche che cambiano la vita delle persone.

La proteina HER2 è stata una delle proteine più studiate in assoluto nel tumore della mammella, questa proteina

in alcuni tumori viene iper-espressa e quando questo succede risponde a dei farmaci target che vanno ad inibire

questo recettore, questo è un recettore per un fattore di crescita. Se si attiva questa proteina la cellula prolifera,

se io blocco questa proteina con un farmaco la cellula non prolifera più, si blocca e va in apoptosi.

Dal 2023 grazie all’introduzione degli ABC, oggi anche pazienti che hanno dei tumori con bassa

espressione di HER2 beneficiano di trattamenti mirati. Vado a vedere se c’è un pochino di recettore

HER2 su queste cellule, la paziente risponde ad una terapia in cui c’è il trastuzumab che è l’anticorpo che

riconosce l’antigene sulla cellula neoplastica che è legato ad un farmaco oncologico. Nel caso precedente la

terapia si limitava a bloccare l’attività del recettore iper-espresso sulla cellula tumorale (con morte), mentre in

questo secondo caso viene inglobato un farmaco che media in modo diretto la morte della cellula.

Con tutte queste nuove tecniche nel TNM (stadiazione tumori) del tumore della mammella si è capito che per

definire lo stadio del tumore ho bisogno dell’integrazione all’interno di questo sistema anche della biologia

del tumore. Cioè dire che un tumore è un T2 senza integrare i fattori prognostici predittivi biologici e

molecolari non vuol dire niente. Lo stadio perde di importanza se non è integrato dai fattori biologici.

Per definire lo stadio oggi non basta più l’estensione del tumore, ci serve l’estensione associata ai fattori

prognostici predittivi che nella mammella sono 4: estrogeno, progesterone, HER2 e KI67.

Non ci sarà nessun oncologo che inizia una terapia oncologica su un tumore della mammella se non ha in mano

questi fattori, sulla base dell’espressione o meno di questi fattori si inizia una serie di terapie che partono dalla

diagnosi. Quindi nella classificazione molecolare del tumore della mammella il biotecnologo medico ha un

ruolo importantissimo e fondamentale nella classificazione dei pazienti e nell’eleggere il trattamento specifico.

Antibody Drug Conjugate (ADC)

Oggi esistono dei nuovi tipi di farmaci che si chiamano ADC. Sono dei farmaci ingegnerizzati per cui

all’anticorpo (che riconosce una specifica proteina sulla superficie di una cellula) viene legato un farmaco

chemioterapico.

Non solo l'anticorpo si lega alla proteina sulla superficie cellulare, ma in alcuni casi questo farmaco viene

inglobato dalla cellula e una volta dentro rilascia il chemioterapico.

Queste sono le nuove frontiere del tumore della mammella che coinvolgono anche i tumori triplo negativi,

quelli su cui noi non avevamo un bersaglio molecolare. Adesso abbiamo scoperto che esistono anche sulle

cellule del tumore triplo negativo delle proteine che, anche se non hanno una specifica funzione nella

proliferazione, sono comunque delle proteine che servono da “serratura” ai fini dell’internalizzazione del

farmaco.

Questo l'abbiamo fatto anche con un farmaco anti-HER2.

Il farmaco originale anti-HER2 (Trastuzumab) andava a bloccare la sua attività pro-proliferativa.

Il nuovo farmaco è costituito sempre dall’anticorpo anti-HER2, quindi c’è il Trastuzumab, ma non serve per

bloccare la funzione del recettore, ma serve per inglobare il chemioterapico all’interno della cellula.

Questo è alla base delle nuove tecnologie, ovvero ingegnerizzare degli anticorpi con dei farmaci adesi, per

sfruttare le proteine presenti sulla superficie della cellula neoplastica e far inglobare il chemioterapico.

In seguito a tutti questi progressi è cambiato il nostro modo di pensare la stadiazione del tumore, non più

basato solo sul carico tumorale, ma il carico tumorale deve essere integrato con la biologia molecolare del

tumore.

I tumori della mammella li dividiamo in: Luminali, HER2-positivi e tripli-negativi.

È il biologo molecolare insieme all’anatomo-patologo che danno l’etichetta al tumore, poi il biologi

molecolari leggono i fattori prognostico predittivi e classificano il tumore della mammella.

Sulla base di questa classificazione l’oncologo attribuisce specifici trattamenti.

Questo è importante soprattutto dopo che la paziente non risponde ai primi trattamenti, recidiva e presenta

progressioni di malattie.

HER-2 è un fattore prognostico avverso, perché induce la cellula a proliferare se presente, ma è anche un

fattore predittivo perché ha cambiato l’outcome del tumore alla mammella, perché grazie a terapie mirate

queste pazienti hanno possibilità di sopravvivere.

PD-1 e PD-L1

Altro farmaco che è stato inserito recentemente, è il farmaco che va a interessare questo checkpoint PD-1,

PD-L1 e qui si apre tutto il mondo dell'immunoterapia.

Questo meccanismo oltre che nel tumore della mammella può essere presente anche nel tumore del

polmone (in cui è il trattamento che predomina), melanoma, tumore del pancreas, tumore esofageo. In tutti

questi tumori che presentano questo meccanismo, il farmaco specifico ha migliorato l’outcome dei pazienti.

Oggi anche tumori estesi se rispondono bene a determinati trattamenti mirati possono considerarsi quasi

cronicizzati. C'è proprio la tendenza alla cronicizzazione della malattia. Come es. l’asma, so di avere l’asma e

prendo una determinata terapia; io so di avere un tipo di tumore (anche avanzato) prendo una determinata

terapia e so di riuscire a sopravvivere.

PDL-1, PD1 che apre le porte all'immunoterapia è nato da un concetto che si basa su dei fondamenti

razionali; ovvero quando il tumore cresce all'interno di un tessuto viene riconosciuto come non-self dal

nostro sistema immunitario, perché esprime degli antigeni che le nostre cellule non esprimono.

Questi antigeni vengono espressi perché, la cellula prolifera, attiva dei fattori alternativi, e più ne esprime

più il sistema immunitario sarà propenso ad attaccare il tumore.

Il tumore risponde andando ad inibire il sistema immunitario, cioè studia dei meccanismi di escape del

sistema immunitario attivando proprio questo checkpoint inibitore che è il sistema PD-1, PD-L1.

Quindi si ha la proteina PD-1 è un segnale inibitore presente sulla superficie delle cellule T e B attivate, e poi

c'è il PD-L1 che è il suo ligando espresso sulle cellule tumorali e sui linfociti peri tumorali.

Se avviene il legame PD-1, PD-L1, le cellule tumorali non vengono attaccate dal sistema immunitario

Qual è lo scopo della terapia? Lo scopo della terapia è andare proprio a interferire con questo checkpoint

inibitore, quindi fare in modo che il sistema immunitario di nuovo riconosca come non-self il tumore che sta

crescendo nel nostro organismo e lo attacchi. E quindi di qui sono stati creati tutta una serie di farmaci che

aprono il mondo di quella che è immunoterapia.

Quindi ogni volta che si parla di immunoterapia c’è il tentativo di inibire un checkpoint-inibitorio, per fare in

modo che il nostro sistema immunitario ci guarisca da soli.

Non è che in tutti i tumori avviene lo stesso meccanismo, quindi per eleggere un paziente all'immunoterapia

dobbiamo trovare quali sono i pazienti che presentano questo meccanismo PD-1/PD-L1 nelle loro cellule

tumorali.

Come si fa a rilevare se è presente questo meccanismo? Con l’immunoistochimica, andando ad evidenziare

sulle cellule tumorali, piuttosto che sulle cellule

infiammatorie, la presenza di questo PD-L1 che

mi indica che dall'altra parte c’è il PD1 e questo

meccanismo di interazione inibitoria. 

PDL1: valutazione in immunoistochimica

Con questa positività io eleggo la paziente ad

uno specifico trattamento, per cui è importante effettuare tutto quello che c’è prima con estrema

attenzione. Ad esempio