Analisi dei medicinali I

1. Definizione di medicinale e Descrizione ed uso della FU XII, della F europea VII edizione: slide 1

Analisi qualitativa dei composti organici ed inorganici: caratteristiche e differenze

Metodi di purificazione e di separazione:

2. Cristallizzazione

3. Sublimazione

4. Distillazione

5. Estrazione con solvente

6. Cromatografia

7. Esami preliminari: esame organolettico e comportamento alla calcinazione

Analisi organica: analisi strutturale:

8. Ricerca qualitativa di eteroatomi

9. Classificazione dei composti mediante prove di solubilità

10. Ricerca del carattere acido o basico

11. Ricerca delle insaturazioni

12. Ricerca delle strutture aromatiche

13. Ricerca dei gruppi funzionali

14. Criteri di scelta dei derivati cristallini.

Analisi molecolare: punto di fusione

15. Punto di ebollizione

16. Indice di rifrazione

17. Densità

Metodi ottici e spettrali:

18. spettrofotometria nel visibile e uv

19. spettrofotometria infrarosso

20. risonanza magnetica nucleare

DEFINZIONE MEDICINALE: Ogni sostanza o associazione di sostanze

I. Presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane

II. Che possa essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare,

correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o

metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica.

FARMACO:

 Specialità medicinale: medicinale preparato ed immesso in commercio con una denominazione

speciale ed in confezione particolare (FF preconfezionata)

 Preparato magistrale: medicinale preparato in Farmacia in base ad una prescrizione medica

destinata ad un particolare malato.

 Preparato officinale: medicinale preparato in Farmacia o in Officina autorizzata in base alle

indicazioni di una Farmacopea e destinato ad essere fornito direttamente ai pazienti

PRINCIPIO ATTIVO: sostanza che possiede una certa attività biologica con effetto terapeutico (farmaci),

benefico (vitamine, probiotici), o tossico (veleni).

ECCIPIENTE: qualsiasi sostanza presente nel f. che non sia il p.a. con funzione di: diluenti, lubrificanti,

leganti, disgregati, tensioattivi, coloranti, edulcoranti, aromatizzanti, antiossidanti, antimicrobici, oppure

polimeri che modificano il tempo o il sito d rilascio del p.a (preparazioni a rilascio prolungato o gastro-R)

I farmaci si distinguono in: sintetici (sintesi chimica), semisintetici (prodotti per trasformazione chimica di

prodotti naturali o prodotti per fermentazione), naturali (estratti da pianti o ottenuti per fermentazione),

biotecnologici: ottenuti con tecniche di DNA ricombinante, coltura cellulare e isolamento del p.a

FARMACOPEA UFFICIALE

E’ un codice farmaceutico, ovvero un testo che contiene le norme riguardanti la qualità delle preparazioni

farmaceutiche, dei singoli costituenti e contenitori. Oggi ci si avvale della FU XII ed (2009), della Ph Eur e

della Ph in vigore negli stati membri della UE--> in farmacia obbligo solo FU. LA FU consta di 5 capitoli:

I. CAPITOLI GENERALI: comprende:

- Prescrizioni generali e della Ph europera e della FU

- Metodi di analisi :

 Apparecchiature

 Metodi fisici e fisico-chimici: qui troviamo densità relativa, indice di rifrazione, potere rotatorio,

viscosità, cromatografia, spettrometria di risonanza magnetica nucleare, analisi termica, spettrometria

, etc.

di fluorescenza a raggi x

 Identificazione: reazioni di identificazione degli ioni e dei gruppi funzionali. Identificazione

degli oli grassi e delle fenotiazine mediante cromatografia su strato sottile

 Saggi limite

 Saggi: l’indice di acidità, di esteri, di iodio, di perossidi, di saponificazione, determinazione

dell’N dell’N amminico primario aromatico, etc

 Dosaggi biologici, metodi generali di farmacognosia, etc

- Materiali usati nella fabbricazione di contenitori e Contenitori

- Reattivi : lista dei reattivi utilizzati nella FU. Per ogni reattivo vi è un codice identificativo a 7 cifre

- Argomenti generali

II. MONOGRAFIE:

- MONOGRAFIE GENERALI : anticorpi monoclonali per uso umano, droghe vegetali, estratti, essenze, oli grassi

vegetali, piante per tisane, preparazione a base di droghe vegetali, preparazioni radiofarmaceutiche, vari

Per ogni classe si riportano le definizioni,

prodotti, vari sieroimmuni, sostanze per uso farmaceutico, vaccini.

le prescrizioni riguardanti la produzione, i caratteri, l’identificazione, i saggi, l’etichettatura e la

conservazione.

- FF

: definizioni, produzione, saggi, etichettatura per ogni ff e per ogni sottogruppo (es: vari tipi di cpr)

- MATERIE PRIME: definizione, caratteri, identificazione, saggi, determinazione quantitativa,

conservazione

- Preparazioni farmaceutiche specifiche (es: cpr AA): come sopra

- Preparazioni omeopatiche

III. Tabelle: sono 7 (masse atomiche relative, sostanze medicinali di cui le farmacie debbono essere

obbligatoriamente fornite, sostanze da tenere in armadio chiuso a chiave, elenco dei prodotti da vendere solo

dietro presentazione di RR, elenco dei prodotti da.. RNR, apparecchi ed utensili obbligatori in farmacia, elenco

delle sostanze, loro Sali e preparazioni ad azione stupefacente o psicotropa, dosi dei medicinali per l’adulto

oltre li quali il farmacista non può fare la spedizione senza una dichiarazione specifica del medico)

IV. NBP dei medicinali in farmacia: simile al punto sotto

V. NBP dei radiofarmacia per medicina nucleare: gestione della qualità nelle preparazioni

radiofarmaceutiche, documentazione, laboratorio ed attrezzature, materie prime, operazioni di

preparazione, controllo di qualità, confezionamento ed etichettatura, stabilità del preparato,

aspetti microbiologici dei preparati, etc

L’ANALISI QUANTITATIVA è l’insieme di operazioni atte a separare e riconoscere i costituenti di una miscela

in base alla natura dell’analita e viene suddivisa in: analisi qualitativa organica o inorganica

Fasi di identificazione di una sostanza:

I. ISOLAMENTO DELLA SOSTANZA DA UNA MISCLEA: si parla di “sostanza pura” quando è presente oltre

il 90% della miscela; si parla di “componente” quando è. Questo avviene mediante metodi estrattivi,

distillazione o metodi cromatografici

II. PURIFICAZIONE DELLA SOSTANZA: mediante cristallizzazione, sublimazione o distillazione

III. ESAMI PRELIMINARI: esame organolettico (indicati in FU come caratteri: stato fisico, colore, odore,

sapore) ed esame del comportamento alla calcinazione (riscaldamento diretto in capsula sulla fiamma

bunsen. Ciò ci permette di stabilire se la sostanza è organica, inorganica o metallo organica

IV. ANALISI STRUTTURALE:

 Analisi qualitativa degli elementi (S,N,X, etc)

 Valutazione della solubilità in: etere etilico, acqua, NAHCO3, Na2CO3, NAOH 2M, HCl 2M, H2SO4 c.

 Saggi di riconoscimento di carattere generale: ricerca anello aromatico, ricerca insaturazioni

 Identificazione gruppi funzionali: fenoli, ammine, esteri, acidi carbossilici, etc

 Preparazione dei derivati cristallini

 Saggi di riconoscimento specifici: “identificazione” nella FU

V. ANALISI MOLECOLARE: determinazione delle costanti fisiche (Punto di fusione, di ebollizione, indice di

rifrazione, densità, potere rotatorio specifico) proprie di quella molecola. Contribuiscono

all’identificazione della sostanza e permettono di definire la purezza della sostanza (si con considera

pura una sostanza quando le sue costanti fisiche rimangono uguali dopo 2 successivi passaggi di

purificazione).

VI. ANALISI SPETTROSCOPICA: spettroscopia: Uv-vis, IR, di risonanza magnetica nucleare, di massa, di

diffrazione ai raggi X

VII. ANALISI DEI DATI E CONFRONTO CON I DATI DI LETTURA

SOLUBILITA’

Nella sezione “Caratteri” troviamo indicazioni sulla solubilità (determinata tra 15°-25°C).

Distinguiamo una sostanza: Solubilissima (quando meno di 1g si scioglie in 1mL di solvente), Molto solubile

(1-10g), Solubile (10-30), Moderatamente solubile (30-100), poco solubile (100-1000), molto poco solubile

(1000-10000), praticamente insolubile (10000). Per definire una sostanza in questa maniera si prende una q.

adeguata di sostanza (2g=1 spatola) e la si pone in un tubicino da saggio in cui si aggiungono 10 gocce (0,5 mL) di

solvente, si agita con la bacchetta.In caso di soluzione limpida si è verificata la dissoluzione; in presenza di sospensione

.

bisogna indicare l’insolubilità; perciò aggiungo altre 10gtt di solvente o aspetto del tempo

Fattori da considerare

Per il soluto:

 Polarità, Carattere acido-base

 Rapporto n° atomi di C/n° gruppo polari. Sono gruppi polari il gruppo amminico, alcolico (elevata

elettronegatività di O e N)

 Capacità di formare legami a H: Questi soluti sono s in solventi che formano legami a H, ovvero la

sostanza può formare con il solvente quegli stessi legami H che prima si formavano tra 2 molecole di

soluto.

Per il solvente:

 Polarità: permette di classificare i solventi in polari e non polari. La polarità viene misurata dal

momento dipolo” (, in debye) (elevata nel polare) In genere polare è s in polare, etc

 Capacità di formare legami a H: distinguiamo solventi

 Protici : presenta un atomo di H+ dissociabile

 Aprotici : non presentano un atomo di H dissociabile.

 Costante dielettrica ():In base alla capacità di dissociare le coppie ioniche i solventi possono essere



classificati in dissocianti e non dissocianti . Solventi con elevata (dissocianti) possono dissociare le

coppie ioniche (riduzione F Coulomb);

 Carattere acido/basico: molti composti sono acidi-basi deboli e perciò a seconda del pH possono

esistere come forma ionica e quindi s in acqua.

 

In base a e distinguiamo solventi:

 Non polari: alcani a basso PM (cicloesano, esano, pentano), idrocarburi aromatici (benzene, toluene),

cloroformio, acetato di etile.

 Polari aprotici: acetone (CH -CO-CH ), acetonitrile, isopropranolo

3 3

 Polari protici: etanolo(CH CH OH), metanolo, acqua.

3 2 Relazione struttura-solubilita’

La dissoluzione di un solido in un solvente richiede:

- Rottura della struttura cristallina del soluto: affinché un solido si sciolga, occorre allontanare le

molecole di tra loro, rompendo tutte le interazioni attrattive inter-molecolari e per fare questo

,

bisogna fornire E. Soluti con elevata E reticolare richiedono solventi con elevata molto polari e

capaci di formare leg a H

- Formazioni di cavità nel solvente: per accogliere le molecole di soluto: E per vincere le interazioni

tra le molecole di soluto: i liquidi molto polari richiedono più E affinché vengano rotte le interazioni

dipolo-dipolo ed il soluto possa entrare nei reticoli. I solventi apolari richiedono E minori poiché le

molecole interagiscono mediante interazioni deboli (F. V.W).

- Solvatazione del soluto da parte del solvente: liberazione di E dovuta all’interazione delle molecole

di soluto con una o più molecole di solvente: l’ E liberata deve essere = o > a quelle necessarie alla

fase 1 e 2 (bilancio energetico)

Le sostanze possono essere classificate in base alla loro s in: acqua, etere etilico, NaHCO sol. Satura, Na CO

3 2 3

sol. Satura, NAOH 2M, HCl 2M, H SO conc.

2 4 Solubilità in acqua 

L’acqua è polare (=1,85 D), forma legami H come donatore e accettore, elevata (=80).

Sono solubili in acqua:

 Sostanze ioniche con rapporto n°C/ gruppi ionici <10.

 Sostanze polari con rapporto n° C /gruppi polari < 4-5 (4 per catene lineari, 5 per catene ramificate, il

fenile è considerato equivalente ad un n-butile). Le ramificazioni riducono le F intermolecolari,

riducendo l’attrazione tra le varie molecole; perciò risulta più s quello ramificato. > è il n° di gruppi

polari e > è la s in acqua.

 Sostanze che reagiscono con acqua dando prodotti idrosolubili (cloruri acilici e anidridi a basso PM)

Sono insolubili in acqua:

- Sostanze apolari (idrocarburi alifatici ed aromatici)

- Sostanze polari con rapporto n° C /gruppi polari > 4-5

- Sostanze polari ad elevato PM (polimeri)

Se voglio rendere s in acqua un acido carbossilico a 8 atomi

di C (composto polare) lo posso trasformare nel suo sale sodico (composto ionico: carbossilato sodico). NB:

i Sali di metalli alcalini sono + s di quelli alcalino terrosi (quindi scelgo Na, K)

L’acido benzensolfonico è + acido dell’acido benzoico (> dissociazione in specie polari) e perciò più solubile

Solubilità in etere etilico

L’ etere etilico (CH CH -O- CH CH ) è poco polare (=1,15 D), ha una scarsa tendenza a formare legami a H,

3 2 2 3



ed ha una bassa (=4,3). I

Sono solubili in etere:

 Sostanze apolari

 Sostanze polari con 1 solo gruppo polare purché non siano fortemente associate e polari (acidi

solfonici), ovvero sostanze polari in cui la componente organica è prevalente (s aumenta

all’aumentare del n° di C)

Sono insolubili in etere:

 Sostanze ioniche

 Sostanze polari con 2 o + gruppi polari: acidi di carbossilici, etc

Nella pratica: si testa la s in acqua--> se non è s la si testa in etere. Se è s in etere sarà una sostanza organica

con certi caratteri acido-base (ammina, acido carbossilico, fenolo, etc)

In base alla s in acqua ed in etere possiamo avere 4 gruppi di sostanze:

1) s in H O / s in Et O: sostanze polari contenenti massimo 5 atomi di C (pochi), come: acidi

2 2

carbossilici, ammine, alcooli, Metanolo

2) s in H O / ins in Et O: sostanze ioniche, sostanze con 2 o + gruppi polari con massimo 5 atomi di C

2 2

per ogni gruppo polare (es: aminoacidi, carboidrati, sale di un acido organico, cloruro di

un’ammina)i. Per i primi due gruppi si ottengono info sul carattere acido/base misurando il pH della

soluzione acquosa tramite cartina indicatrice

3) ins in H O / ins in Et O: sostanze ad alto PM. Polimeri: amido, cellulosa, alcuni polimeri

2 2

4) ins in H O / s in Et O: sostanze non appartenenti ai gruppi precedenti (apolari, polari con + di 5

2 2

atomi di C). Per queste sostanze si ottengono info sul carattere acido/base provando la s in NaHCO 3

sat, Na CO sat, NAOH 2M, HCl 2M e H SO conc., ovvero testo la s in soluzioni acido-base

2 3 2 4

Nel caso del 4° gruppo si inizia sempre con le soluzioni alcaline, in particolare si testa la s in alcali diluiti:

 -7

NaHCO sat: Ka=10

3

 -10

Na CO sat: Ka= 10

2 3

 NAOH 2M: base forte

Si solubilizzano in soluzioni alcaline diluite con carattere acido e meno di 10 atomi di C

-

dove RCOO è la specie ionica s in H O e CO è

2 2

l’effervescenza

Quindi ho trattato l’acido carbossilico con una base ed ottengo il sale sodico . L’alcalinità della soluzione

necessaria per disciogliere la sostanza ci da’ info sulla forza acida (Ka) della sostanza in esame. L’alcalinità

cresce nell’ordine NAHCO -->Na CO -->,NAOH 2M ed in questo ordine si prova la s della sostanza:

3 2 3

 Le sostanze + acide si sciolgono anche in NaHCO3 sat

 Le sostanze con acidità intermedia sono ins in NaHCo3 sat e s in NA2CO3

 Le sostanze debolmente acide sono ins in NaHCO3-Na2CO3 sat e sono s in NAOH 2M (base forte)

Perciò si ha che -6

1) Sostanze s in NAHCO sat (K <10 ) sono:

3 a

 Acidi carbossilici purché non contengano + di un gruppo amminico (gruppi basici)

 Acidi solfonici purché non contengano più di un gruppo amminico

 Acido picrico (2,4,6-trinitrofenolo): è un fenolo con 3 gruppi nitro (gruppi elettro-attrattori per

effetto mesomerico, ovvero la carica – viene molto delocalizzata).

 Acido barbiturico:

L’acidità è data dai due H legati al C5 che, essendo in alfa rispetto ai due carbonili, acquistano

in ambiente acquoso un carattere acido per via della risonanza che stabilizza l’anione che

viene a formarsi a seguito del loro distacco come ioni H+

-10 -6

2) Sostanze s in Na CO sat (10 <K <10 ) sono:

2 3 a

 Fenoli attivati con un gruppo elettron-attrattore (nitrofenoli, F-fenoli):. Fluoro-fenoli elettron-

attrattori per effetto induttivo

 Solfonimmidi (saccarina):

NH legato ad un C=O ed un gruppo solfonile quindi N può perdere facilmente H dando un N

anione la cui carica negativa è delocalizzata su 3 atomi di O (2 sul solfonile ed 1 nel C=O)-->

-14 -10

3) Sostanze s in NaOH 2M (10 <K <10 ) sono:

a

 Fenoli

 Acidi idrossamici

 Ossime

 Solfonammidi: composti in cui N è legato a SO2. La carica – dell’ N anione può essere

stabilizzata su 2 atomi di O del gruppo solfonile

 Enoli

 Nitroalcani

Se è ins in ambiente basico valuto la s in una soluzione di HCl 2M:

Facendo reagire anilina (poco s in acqua) con HCl si forma una specie ionica s in acqua (il lone pair di N

+

reagisce con H dell’HCl formando lo ione ammonio)

Sono s in HCl 2 M le sostanze basiche con meno di 10 atomi di C:

 Ammine alifatiche (basicità elevata)

 Ammine aromatiche primarie (meno basiche delle precedenti perché il lone-pair è delocalizzato sull’Ar

 Eterociclici azotati

 Idrazine

Sono ins:

 Sostanze basiche con oltre 10 atomi di C

 Sostanze non sufficientemente basiche, anche ammine aromatiche secondarie e terziarie

Se il composto risulta ins si testa la s in H SO conc. Sono s in H SO conc:

2 4 2 4

 Sostanze contenenti atomi di O che reagiscono comportandosi da acidi di Lewis e formando Sali di

ossonio-alcoli, eteri, aldeidi, chetoni .

 Sostanze contenti // o /// che reagiscono addizionando H SO per formare i corrispondenti acidi

2 4

solfonici (s).

 Idrocarburi Ar facilmente solfonabili (attivati verso la SE ).

A

SAGGI DI SOLUBILITA’

Le sostanze vengono classificate in base alla loro solubilità in vari sol