Analisi dei farmaci (medicinali)

ACIDO DI LEWIS

Si definiscono acidi di Lewis le specie chimiche con orbitali elettronici (una coppia) disponibili ad accettare una coppia di elettroni da un'altra specie chimica, detta base di Lewis. Molto spesso una base di Lewis è anche un nucleofilo e l'acido di Lewis è anche un elettrofilo.

SCALA DI NUCLEOFILICITÀ

La scala di nucleofilicità è proporzionale alla basicità nei seguenti casi: 1. Per due gruppi nucleofili contenenti lo stesso atomo nucleofilo, più forte è la base e più forte risulta il nucleofilo. - Es. HO è più nucleofilo di CH3COO. Infatti tra i due corrispondenti acidi coniugati (H2O e CH3COOH) il più acido è l'acido acetico (pKa=4.8), quindi la sua base coniugata sarà la meno nucleofila dei due. 2. Un nucleofilo carico negativamente è sempre più forte del suo acido coniugato: - Es. HO > H2O così come NH > NH3 ecc... 3. Spostandosi da sinistra a

destra lungo un periodo della tavola periodica, aumenta la nucleofilicità (comela basicità): 2- 3- 2- - -• Es. BH > CH > NH > OH > F4.

Spostandosi dall’alto verso il basso in un gruppo della tavola periodica, aumenta la nucleofilicità (come labasicità) -> il primo risulta più nucleofilo degli altri per un concetto di dimensione della nuvola elettronica estabilità dell’anione stesso e quindi di forza di reagire con un elettrofilo:- - - -• Es. I > Br > Cl > F(Ciò detto vale nel caso di solventi protici (i più comuni), altrimenti le cose per i punti 3 e 4, si invertono.

La spiegazione del punto 4 risiede nel fatto che scendendo lungo il gruppo aumenta il raggio atomico (odello ione in questo caso) e aumenta anche la polarizzabilità della nube elettronica della sostanza, ovvero lacapacità a deformarsi in presenza di una carica elettrica esterna e, quindi, più stabile.

sarà lo ione negativo epiù accentuato il comportamento nucleofilo. Inoltre specie più grandi saranno anche più difficilmentesolvatate dalle molecole di un solvente (protico) e più libere di reagire!)

A. SAGGI DI AROMATICITA' (SOLO ALCUNI IN LABORATORIO!)

Si consideri la reattività dell'anello benzenico verso gli elettrofili. Più precisamente le reazioni disostituzione elettrofila aromatica (SE); genericamente così riassunta:

Sul sistema aromatico entra l'Elettrofilo, c'è una delocalizzazione di carica e uscita dell'atomo di idrogeno=> è una sostituzione di un atomo di idrogeno ad opera di un elettrofilo sulla struttura aromatica.

Le reazioni di SE aromatica più comunisono:

• Nitrazione [NO2] e nitrosazione [NO]+
• Alogenazione [X] usando acidi di Lewiscome catalizzatori
• Reazione di Friedel-Crafts (alchilazione+ +[R] e acilazione [RCO] )

Le-Rosen• Saggio delle aurine (per riconoscimento dei fenoli) +• Reazione di diazocopulazione [ArN ] (sali di diazonio).

Le orientazioni nelle sostituzioni con attivanti elettron donatori sono in orto e para perché la carica negativa che si crea sull'anello è principalmente localizzata nelle strutture di risonanza in posizione orto e para rispetto al sostituente. Viceversa se ho un gruppo disattivante, lo farà in posizione meta.

Nitrazione: E' un processo lento! Viene accelerato utilizzando H2SO4 conc. (potere disidratante=> l'acido solforico cattura acqua per generare il catione stesso) in miscela ad HNO3 (potere ossidante). Si forma il catione NITRONIO (NO2 +) => si genera in situ. Le nitrazioni danno solitamente origine a composti di colorazione GIALLO persistente più o meno intenso a causa dell'aumento di coniugazione e spostamento nel visibile (λ maggiori, E minori).

Essendo il catione nitronio un forte elettrofilo,

L'attacco avviene in modo piuttosto indiscriminato su vari sistemi aromatici. Su nuclei attivati, come ad es. il fenolo, la reazione avviene in maniera più blanda. La sostituzione avviene soprattutto in para perché in orto è sfavorita stericamente dall'OH. Un esempio è il riconoscimento F.U. dei nuclei tropanici (nucleo azabiciclico) (Atropina, Scopolamina, Omatropina). Reazione di VITALI-MORIN. In questo caso c'è anche il secondo step dopo aver ottenuto un composto a colorazione gialla si aggiunge poi idrossido di potassio per ottenere un viraggio a rosso violetto (struttura coniugata estesa anche alla catena laterale).

Nitrosazione: è una reazione che porta alla formazione del catione NITROSONIO (NO+) che si genera dall'HNO2 ottenuto dalla reazione di un nitrito alcalino (NaNO2 nitrito di sodio) in presenza di un acido diluito (condizioni più blande del nitronio) come HCl, H2SO4 e anche HNO3. L'acido nitroso è estremamente

instabile e tende a decomporre in NO2 ma se presente l'ambiente fortemente acido originerà il catione nitrosonio in situ. Non è isolabile allo stato puro, ma solamente in soluzione acquosa ed è meno forte come elettrofilo del catione nitronio. È utilizzato in alcune reazioni di eifenoli e nella reazione di diazocopulazione (vedremo più avanti). • Saggio di FRIEDEL-CRAFTS: (NO IN LAB.) È un saggio molto meno sensibile del precedente. Prevede l'utilizzo di un acido di Lewis e un agente elettrofilo alchilante, normalmente un alogenuro alchilico o acilico. C'è l'alchilazione di questo gruppo su un anello benzenico sempre attivato e allontanamento di vari atomi di alogeno del cloruro che va a sostituirsi. Quello che avviene di solito è l'utilizzo dell'eccesso della nostra sostanza, questo porta ad avere dei composti che sono doppi e tripli nella struttura finale. Le sostituzioni sono multiple e sipuò arrivare a sostituire tutti e tre gli alogeni dell'alogenuro alchilico o acilico che va a sostituirsi sull'anello aromatico per portare a strutture più coniugate e altamente colorate (derivati di trifenil metano). Si sviluppa una colorazione più o meno intensa (es. giallo, arancio, verde, viola, ecc..). Anche per tale saggio i gruppi elettron-donatori (OH, NH2, alchilici) attivano la reazione. Negativo per tutti i composti che, pur essendo aromatici, presentano un sostituente disattivante verso sostituzioni elettrofile (COOH, CN, NO2). Saggio di LE ROSEN (saggio di riconoscimento per aldeidi e fenoli) I composti che si formano sono derivati del DIFENILMETANO e possono anche essere molto complessi (es. ipolifenoli) e deve essere presente uno o più gruppi elettron-donatore (R: OH, NH2, alchili, ecc.) con posizione orto o para libera! Si usa formaldeide + H2SO4; quest'ultimo agisce da catalizzatore acido per formare il carbocatione per.

disidratazione e come ossidante a formare strutture chinoidi! Non è un test "assoluto", nel senso che la sua negatività non può escludere l'aromaticità, infatti il saggio è negativo nel caso di:

• Molecole con gruppi elettroattrattori (NO2, CN, aldeidi, chetoni, ecc.);
• Molecole con posizioni orto e para sostituite e che quindi non possono legare la formaldeide;
• Molecole aromatiche che vengono demolite dall'ac. Solforico.

MECCANISMO IMPORTANTE PERCHE' SFRUTTATO DA NUMEROSE REAZIONI CHE VEDREMO IN LABORATORIO!! È una reazione che prevede la SE di un nucleo aromatico sostituito attivato (altrimenti non avviene) in presenza di un aldeide (formaldeide-gas in lab si usa solubilizzata in acqua-forte elettrofilo) in ambiente acido (acido solforico) che serve per protonare l'aldeide e disidratare (sottrarre l'acqua) che viene a formarsi. (nel meccanismo manca un sostituente dell'anello aromatico ma

dev'esserci per essere attivato es. -OH, -NH2... Questo meccanismo viene sfruttato in reazioni in cui la formaldeide non c'è ed è sostituita da un'altra aldeide come acetaldeide oppure la formaldeide si forma durante un determinato processo di reazione -> nella reazione si forma la formaldeide che viene sfruttata per una reazione di questo tipo. Si formano adotti doppi derivati di difenil metano. Tale saggio prende il nome di "test di Marquis" quando viene sfruttato nel riconoscimento di sostanze stupefacenti (ecstasy, METH, oppiacei, ecc..) utilizzando un kit che sfrutta i 2 reagenti di Le Rosen e, in base ai colori che si formano a seconda dei sostituenti, si risale allo stupefacente corrispondente. - Saggio delle urine: E' l'applicazione della reazione di Reimer-Tiemann impiegata per la sintesi di aldeidi fenoliche. E' un saggio sfruttabile nel riconoscimento dei fenoli (anelli attivati) (riconoscimento

(indiretto). Si usa cloroformio (CHCl3) in ambiente basico e il fenolo in questione. Si sviluppa una colorazione diversa (data dal derivato di trifenilmetano) a seconda del fenolo usato. Noi la sfrutteremo per il saggio del Cloralioidrato (molecola con potere sedativo) che in ambiente basico libera cloroformio! Il cloroformio viene sfruttato come particella elettrofila che in ambiente basico a sua volta libera cloro formando una particella reattiva => diclorocarbene. E' una SE aromatica da parte di una particella radicalica (diclorocarbene con due elettroni spaiati però è una specie elettrofila non nucleofila molto reattiva, configurazione sp2). Il cloroformio è stato uno dei primi anestetici generali utilizzati, piccola molecola organica alcanica polialogenata lipofila volatile.

Reazione di copulazione dei sali di diazonio. Viene eseguita prevalentemente per il riconoscimento delle ammine aromatiche primarie. Si tratta di formare il sale di diazonio.

si usa Sodio Nitrito in ambiente acido (HCl). In presenza di un’ammina aromatica primaria l’elettrofilo va ad attaccare preferenzialmente l’azoto amminico (piu’ nucleofilo che un anello aromatico seppur attivato). Si forma un sale perche’ il controione e’ l’anione dell’acido (cloruro corrispondente). C’e’ una delocalizzazione di carica che si estende su tutto il sistema coniugato e stabilizza questo sale organico. Se invece si considerano ammine alifatiche primarie, queste sono instabili anche a O°C e formano alcoli liberando azoto riconoscibile dall’effervescenza prodotta (prova poco discriminante) -> manca la stabilizzazione del sale per risonanza: Il sale di diazonio una volta

formato diventa un’altra particella elettrofila p