Analisi dei farmaci II

Analisi dei farmaci II

Lo scopo dell’analisi dei farmaci è quello di analizzare i composti presenti nella Farmacopea ufficiale italiana; quindi questa materia deve essere in grado di separare i composti presenti in una miscela, e permetterne la loro identificazione. Quello che si è in grado di fare studiando questa materia, è di riuscire a predire quello che può essere il comportamento di una molecola: ad esempio se la molecola si solubilizzerà in acqua, se reagirà con un acido o con una base, ecc.

Esempi di molecole

• Il fruttosio
• La caffeina

Oppure si può predire anche, a seconda del comportamento che ha una sostanza, la struttura della sostanza stessa.

Gruppi funzionali dei composti organici

L’analisi dei farmaci 2 si basa sull’individuazione dei gruppi funzionali dei composti organici. Questa è un’immagine riassuntiva di tutti i gruppi funzionali che sono presenti nei composti organici. A partire dal più semplice abbiamo:

• L’alcano che non è altro che una catena di atomi di carbonio in cui sono presenti legami semplici C–C e legami semplici C–H;
• Se è presente il doppio legame si avrà l’alchene;
• Se è presente il triplo legame si avrà l’alchino.

E quindi si differenziano le varie classi di composti organici.

• Quando è presente un eteroatomo come l’ossigeno, ad esempio si può avere l’alcool oppure l’etere;
• Se si ha un alogenuro, si può avere, ad esempio, un aldeide.

Tutta la chimica organica può essere riassunta con una matrice che mette in evidenza diverse tipologie di reazione: quelle tra nucleofili ed elettrofili; ed in base alla reazione si potranno avere:

• La sostituzione, l’addizione e l’eliminazione elettrofila;
• La sostituzione, l’addizione e l’eliminazione nucleofila.

Quindi tutta la chimica organica si basa sulla sostituzione, addizione ed eliminazione.

Farmacopea

La Farmacopea è un insieme di norme (CODICE FARMACEUTICO UFFICIALE) a cui le ditte del settore farmaceutico devono attenersi; quindi è un insieme di disposizioni tecnico-scientifiche e anche amministrative che il farmacista deve conoscere e che deve utilizzare sia per il controllo della qualità delle sostanze o dei preparati chimici, attraverso i metodi di verifica analitica e tecnologica. Cioè all’interno della Farmacopea si trovano anche indicate le tecniche che bisogna utilizzare per determinare, ad esempio, il grado di purezza di un determinato composto.

Questa è divisa in tanti capitoli ed è strutturata in modo da dedicare alcuni capitoli alle caratteristiche dei principi attivi, alle metodiche indispensabili da utilizzare, alla legislazione e a ciò che all’interno della farmacia deve esserci per legge per poter essere aperta secondo la normativa italiana ed europea. Essa è a disposizione del pubblico.

Farmacopea ufficiale

La “farmacopea ufficiale” è il testo normativo compilato da organismi statali di controllo delle varie nazioni (che si basano sulle ricerche e sui giudizi di istituti universitari accreditati) che descrive i requisiti di qualità delle sostanze ad uso farmaceutico: ad esempio, il paracetamolo che caratteristiche deve avere per essere messo in commercio? Essa descrive le caratteristiche che i medicinali preparati devono avere, suddivisi per categorie, ed elenca composizione qualitativa ed, a volte, quantitativa, nonché, in qualche caso, il metodo di preparazione di ogni farmaco galenico che le farmacie di quel paese sono autorizzate a preparare, oltre a varie tabelle. Affinché svolga con efficacia il suo ruolo di riferimento, la farmacopea ufficiale deve comprendere tutte le sostanze importanti dal punto di vista delle terapie.

Ogni Stato del mondo ha una propria farmacopea ufficiale. In Europa è in corso un processo di armonizzazione sopranazionale dei testi delle principali farmacopee ufficiali attraverso la compilazione della farmacopea europea, che tuttavia non fa riferimento all’Unione europea, includendo tra i Paesi membri della relativa commissione anche la Svizzera.

Struttura del testo

• Prescrizioni generali
• Metodi di analisi
• Materiali usati nella fabbricazione di contenitori e Contenitori
• Reattivi
• I reattivi, soluzioni standard, soluzioni tampone
• Volumetria
• Argomenti generali e analisi statistica dei risultati dei dosaggi biologici
• Monografie
• Monografie delle forme farmaceutiche
• Tabelle e avvertenze

Ad esempio:

• La denominazione sarebbe il nome: esiste il nome commerciale, oppure la nomenclatura IUPAC;
• La formula bruta non è altro che la formula che ci dice quanti e quali atomi formano la molecola;
• La formula di struttura ci dice come sono collegati i vari atomi all’interno della molecola;
• Il peso molecolare è la somma dei pesi atomici degli elementi che costituiscono la molecola.

Sono tollerate un certo numero e un certo tipo di impurezze purché siano sotto una certa soglia. Quindi, riassumendo il discorso, le domande a cui l’analisi farmaceutica può dare una risposta sono: Il farmacista deve essere in grado di rispondere a tutte queste domande.

Le proprietà chimico-fisiche

Le proprietà chimico-fisiche sono quelle proprietà che ci permettono di etichettare una certa sostanza. Esse sono:

• Polarità
• Punto di fusione
• Punto di ebollizione
• Acidità
• Solubilità

L’analisi dei farmaci si basa sull’analisi qualitativa organica che comprende:

• L’esame Organolettico: ovvero l’odore, il sapore, il colore di una certa sostanza; oppure come si presenta, quindi la forma.
• Calcinazione: ovvero cosa succede alla sostanza quando la si brucia. Questo passaggio è importante perché ci dice se la sostanza è organica, metallorganica od inorganica.
• Solubilità: sapere la solubilità è uno dei passaggi più importanti.
• pH: se la molecola è solubile in acqua, quale sarà il suo pH? Acido, basico o neutro?
• Analisi elementare: ci dice quali elementi ci sono all’interno della molecola.
• Analisi chimica strutturale: se la molecola risponde a certi saggi, c’è un certo gruppo funzionale.

Inoltre, abbiamo le tecniche strumentali:

• UV-Vis
• IR
• Polarimetria
• NMR
• Cromatografia
• Massa
• GC-MS
• LC-MS

Le proprietà chimico-fisiche delle sostanze sono delle costanti fisiche e sono dei valori numerici associati con le proprietà misurabili delle sostanze. Queste proprietà non variano e sono usate per l’identificazione e la caratterizzazione delle sostanze. Esistono delle raccolte come l’Hanbook dove si trovano tutte le caratteristiche chimico-fisiche delle varie sostanze.

Dipendenza delle proprietà chimico-fisiche

Queste proprietà chimico-fisiche delle sostanze dipendono da:

• Tipo e numero di atomi presenti nella molecola: se, ad esempio, una molecola ha un punto di fusione di 10°C e un’altra ha un punto di fusione di 30°C, allora significa che tra le due molecole c’è differenza, e questa differenza la fanno il tipo e il numero di atomi presenti all’interno della molecola.
• Natura dei legami primari, quindi intramolecolari, ovvero quei legami che ci sono all’interno della molecola.
• La disposizione degli atomi nello spazio (distanze ed angoli di legame)

Sono importanti, non solo i legami primari ma anche quelli secondari, quindi quelli intermolecolari ovvero quei legami che caratterizzano le interazioni di ciascuna molecola/ione con suo intorno; cioè: il fatto che una certa molecola si trovi allo stato liquido piuttosto che allo stato solido, dipende da queste interazioni ovvero quelle interazioni che danno origine alle proprietà macroscopiche della materia.

Stati di aggregazione della materia

Per quanto riguarda gli stati di aggregazione della materia abbiamo:

• Gas: occupa tutto il volume e prende la forma del contenitore che ha a disposizione;
• Liquido: ha un volume proprio e prende la forma del contenitore che ha a disposizione;
• Solido: ha un volume e una forma propria; ed esso può essere cristallino, amorfo e metallico.

Interazioni intermolecolari

Per quanto riguarda le interazioni intermolecolari abbiamo:

• Ione – ione
• Ione – dipolo
• Dipolo – dipolo
• Dipolo – dipolo indotto
• Dipolo istantaneo – dipolo indotto
• Legame a idrogeno

Questa è una tabella riassuntiva di tutte queste interazioni di natura elettrostatica. In questa tabella sono riportate le interazioni con il valore dell’energia media, la dipendenza dalla distanza e l’espressione che identifica l’energia. La maggior parte di queste interazioni sono di tipo attrattivo ma esistono anche interazioni di tipo repulsivo che sono le repulsioni fra elettroni e fra nuclei; e le forze idrofobiche.

Interazioni attrattive tra ioni di segno opposto e tra coppie ioniche nel cristallo

Queste interazioni hanno energia tra 100 - 400 e 50 – 100 kcal/mol; la dipendenza dalla distanza è 1/r.

Interazioni tra ione – ione, fra ioni idratati e legame ad idrogeno: In questo caso le interazioni hanno energia tra 100 – 300 (la prima), 5 – 10 (la seconda) e 5 – 10 (la terza) kcal/mol e la dipendenza dalla distanza è 1/r – 1/r per la prima, 1/r sia per la seconda che per la terza interazione.

Interazioni tra dipolo – dipolo, dipolo momentaneo – dipolo momentaneo indotto, dipolo – dipolo indotto

In questo caso l’energia è 1 – 7 kcal/ mol per la prima e la seconda, 0,5 – 1 kcal/ mol per la terza; mentre la dipendenza dalla distanza è di 1/r per tutte e tre.

Repulsione tra elettroni e tra nuclei e forze idrofobiche

Hanno forze elevate e dipendenza dalla distanza di 1/r⁹ e 1/r¹².

Interazioni Coulombiane

Analizziamole tutte: interazioni tra ioni di segno opposto (carica + e carica -): Tra ioni di segno opposto c’è una certa attrazione di natura Coulombiana; questa attrazione diventa importante quando siamo nel cristallo, nel solido perché nel cristallo abbiamo un certo impacchettamento degli ioni, in cui l’energia in gioco è quella reticolare che dipende dal raggio ionico e dalla densità di carica* e quindi è più difficile separare ioni di segno opposto in un solido piuttosto che in un gas.

*è la quantità di carica sulla superficie; per ioni bivalenti la densità di carica sarà molto grande perché essi sono bivalenti, quindi hanno una quantità di carica maggiore rispetto a chi ha una sola carica.

Il profilo di energia che ne deriva è questo diagramma: Se riporto in ordinata l’energia in funzione dell’ascissa in cui si ha la distanza, si vede che l’energia totale è rappresentata dalla curva in grassetto; in più c’è una forza di attrazione Coulombiana che è la curva al di sotto dell’energia totale. Al diminuire della distanza, l’energia diminuisce; ma, ad un certo punto, quando si cercherà di avvicinare il più possibile le due cariche di segno opposto, interverrà un’interazione di tipo repulsivo perché non si può andare ad urtare i due ioni, e allora interviene questa forza repulsiva; quindi a questo punto l’energia aumenta diminuendo la distanza.

Questo grafico mette in relazione l’elettronegatività con la percentuale di legame ionico. Questo grafico ci dice che maggiore è la differenza di elettronegatività tra due ioni, e più aumenta la percentuale del legame ionico. In un reticolo cristallino si ha un certo ordine, quindi i punti di fusione dipendono in prima approssimazione dalla carica degli ioni e dalla distanza di questi nel reticolo (Energia reticolare): più sono impacchettati gli ioni, maggiore sarà l’energia reticolare e più difficile sarà portare questi ioni a fusione, cioè portarli in uno stato disordinato. Essi ci danno un’informazione di quanto le particelle interagiscono tra di loro allo stato solido.

Ad esempio: se abbiamo due Sali come NaCl e MgO, la differenza tra questi è la forza di attrazione. NaCl è monovalente mentre MgO è bivalente, quindi la forza di attrazione sarà maggiore in MgO. Questo è il motivo per cui il punto di fusione più alto ce l’ha MgO perché c’è bisogno di più energia per andare da uno stato di ordine ad uno stato di disordine, quindi dal solido al liquido. Questi sono Sali inorganici. La differenza tra chimica organica e inorganica è che la chimica organica riguarda tutti i composti che derivano dal carbonio.

Legame ionico

Il legame ionico è dato dall’attrazione elettrostatica (coulombiana) tra gli anioni ed i cationi. Si ha la formazione di un legame ionico tra due atomi quando essi hanno grande differenza di elettronegatività (≥1,5), altrimenti il legame è covalente. Non esistono molecole discrete: cioè ad esempio NaCl non rappresenta la struttura reale della molecola di NaCl perché la molecola di NaCl è ben più complicata perché nello spazio l’NaCl si impacchetta nel reticolo cristallino:

• Ogni Na ha 6 Cl attorno a lui ad una distanza vicina chiamata r e si ha un’interazione attrattiva;
• Ogni Na ha 12 Na a distanza più lontana chiamata r√2 e si ha un’interazione repulsiva;
• Ogni Na ha 8 Cl a distanza ancora più lontana chiamata r√3 e si ha un’interazione attrattiva.

Quindi si ha una certa regolarità nello spazio; e da qui nasce quello che è il numero di coordinazione che è dato dagli ioni di segno opposto che sono più vicini allo ione in oggetto. La coordinazione è funzione del rapporto dei raggi ionici tra catione e anione; se questo rapporto entra nel range 0,225 – 0,414 abbiamo un tipo di coordinazione tetraedrica; se, invece, il rapporto entra nel range 0,415 – 0,732 abbiamo un tipo di coordinazione ottaedrica; se il rapporto è maggiore di 0,732 allora il tipo di coordinazione è cubica.

In genere sostanze organometalliche (ovvero sostanze organiche metalliche) hanno energie reticolari molto più basse perché abbiamo una parte organica che è molto più estesa, mentre una parte metallica che è più piccola e allora c’è meno interazione Coulombiana rispetto a quanto non accade in composti inorganici; per cui i punti di fusione di queste sostanze organometalliche saranno più bassi rispetto a quello di sostanze inorganiche.

Interazione ione – dipolo

Da una parte abbiamo uno ione, quindi un catione o un anione che crea un’interazione con un dipolo che contiene un’estremità positiva e una negativa, cioè polarizzata. Questo legame sta alla base della solubilità. Ad esempio: se io ho NaCl e dall’altra parte ho una molecola come l’H₂O ci sarà un’interazione ione dipolo dove le molecole del dipolo (acqua) si avvicineranno alla carica positiva in maniera da esporre la carica negativa, in maniera che ci sia una certa attrazione tra la carica positiva del catione e il dipolo; viceversa succede tra le cariche positive come l’anione: cioè la molecola d’acqua si metterà attorno all’anione ponendosi con la sua carica positiva.

Ibridazione dell’acqua sp³

Qui abbiamo una tabella in cui si ha il volume molare delle diverse sostanze:

Legame ad idrogeno

Il legame ad idrogeno intermolecolare è un importante legame che determina lo stato fisico di una sostanza. “Legame ad idrogeno” significa che c’è un idrogeno che si mette a ponte tra due atomi. Questi due atomi hanno la caratteristica di essere fortemente elettronegativi in modo che ci sia una certa polarità del legame.

Questa è la molecola che mette a disposizione il ponte a idrogeno con entrambe le molecole molto elettronegative. Il legame è identificato con una linea tratteggiata. Questa è un’interazione debole. Ad esempio l’acqua come molecola, può dare origine ad un legame idrogeno intermolecolare, cioè all’interno della stessa molecola di acqua si ha un ponte ad idrogeno. Inoltre, il legame ad idrogeno si può verificare anche tra molecole diverse come l’acqua con l’ammoniaca perché l’idrogeno si mette a ponte con la parte caricata negativamente della molecola di ammoniaca. Di fatto gli elementi che partecipano al legame ad idrogeno sono quelli più elettronegativi ovvero: fluoro, ossigeno e azoto. Allora possiamo dare la definizione di donatore di legame ad idrogeno, ovvero quella molecola che possiede idrogeni legati ad atomi fortemente elettronegativi che sono il fluoro, l’ossigeno e l’azoto. Possiamo anche definire degli accettori che sono sempre atomi elettronegativi; in questo caso non serve l’atomo di idrogeno perché lo mette a disposizione il donatore e non l’accettore.

Esempi:

• Donatore: HF, HOH, ROH, RNH₃, R NH₂
• Accettore: NH₃, RNH₂, HOH, ROH, HF

Il legame ad idrogeno permette il riconoscimento e l’accoppiamento corretto delle basi azotate del DNA e dell’RNA; la doppia elica del DNA, infatti, è assemblata attraverso l’accoppiamento di due filamenti, da cui sporgono centinaia di basi azotate in una sequenza formata dal susseguirsi di 4 molecole: adenina, guanina, timina e citosina. Queste molecole hanno la possibilità di riconoscersi grazie alla formazione di legami ad idrogeno. Importante è anche la cellulosa: La cellulosa è un polimero di zucchero. Per metabolizzare la cellulosa servono foglie di enzimi perché essa ha una struttura estremamente compatta, stabile, in cui si instaurano tutti questi legami ad idrogeno.