Analisi dei Farmaci II

FENOLI

Proprietà fisiche: sostanze polari (medio momento dipolare), possibilità di accettare/donare legame

idrogeno.

Solubilità <3% per composti con rapporto OH/carboni fino a 1:4 (anello aromatico conta 5 atomi di C, regola

empirica)

Sostanze non volatili (P.E. maggiore di 140 gradi)

Acidità: pKa intorno a 10

Sono più acidi degli alcoli semplici poiché la carica negativa dell’anione fenossido è fortemente delocalizzata

nell’anello aromatico.

I sostituenti sull’anello che portano ad un’ulteriore stabilizzazione dell’anione fenossido aumentano l’acidità

di un fenolo, mentre i sostituenti che destabilizzano l’anione fenossido ne diminuiscono l’acidità.

In accordo con gli effetti induttivi, i gruppi elettron-attrattori (più elettronegativi di un carbonio ibridato sp ).

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come gli alogeni, stabilizzano un anione fenossido attirando verso di sé parte della carica negativa e quindi

questi fenoli sono più acidi, mentre i gruppi elettron-donatori, come i gruppi alchilici, destabilizzano l’anione

fenossido, aumentando ulteriormente la densità elettronica dell’anello e rendendo questi fenoli meno acidi.

In base all’effetto di risonanza, alcuni gruppi, come il nitro-gruppo, rendono il fenolo più acido (soprattutto se

in posizione orto o para), in quanto sono in grado di stabilizzare gli anioni fenossido per mezzo di un’ulteriore

delocalizzazione per risonanza della carica negativa.

- REAZIONE CON FeCl 3

Interferenti: enoli o in generale sostanze enolizzabili, acidi idrossamici, acidi solfinici, molti alfa-ossiacidi,

alcune ossime, derivati pirazolonici, acidi amicobenzoici, difenilamina e alcuni derivati, fenotialina e alcuni

derivati, OH legati ad eterocicli

- SAGGIO DELLE FTALEINE: posizione para libera

Reattivo: anidride ftalica

Sostanza + uguale quantità di anidride ftalica + H SO (pH inferiore a 13) + bagno maria o meglio bagno a

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olio —> soluzione rosso-arancio (+ bagno a ghiaccio + se si versano 2-3 gocce di soluzione in becker +

KOH o NaOH —> fluorescenza)

- SAGGIO DEGLI INDOFENOLI (LIEBERMANN): posizione para libera

Reattivo: NaNO 2

Su vetrino di orologio sostanza + reattivo di

Liebermann (H SO + NaNO 1 cristallino) +

2 4 2

agitazione con bacchetta di vetro e calore —>

soluzione rosso-arancio-verde-blu-porpora (se si

versa la soluzione in becker con H O e KOH o

2

NaOH —> viraggio da blu a viola). Negativo per i

nitrofenoli.

- SAGGIO DI COPULAZIONE CON I SALI DI DIAZONIO: posizioni para o orto libere

Reattivo: anilina (anche se meglio usare acido solfanilico)

2 provette:

1) Sostanza + NaOH + bagno a ghiaccio

2) 2 gocce di anilina (meglio acido solfanilico) + HCl + bagno a ghiaccio + NaNO 2

Si versa qualche goccia di provetta 2 nella 1 —> ptto rosso-arancio dell’azoderivato

- SAGGIO DI LE ROSEN: posizioni orto o para libere

- SAGGIO CON Br / H O: posizioni orto o para libere

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- SAGGIO DI MILLON: para occupata, non devono essere orto o meta bisostituiti

Reattivo di Millon (Hg , Hg in HNO )

+ 2+ 3

Soluzione + reattivo di Millon + riscaldamento a bagno maria all’ebollizione—> ptto rosso

AMMINE

Proprietà fisiche: composti polari, le ammine primarie e secondarie possono formare legami idrogeno

(accettare/donare leg. idrogeno) intermolecolari.

Come risultato del legame idrogeno, le molecole primarie e secondarie interagiscono essenzialmente con

soluti attraverso il legame idrogeno.

Hanno sostanzialmente P.E. e P.F. più alti e sono più solubili in acqua degli idrocarburi corrispondenti.

Hanno P.E. più bassi degli alcoli corrispondenti, perché i legami idrogeno H-N sono più deboli dei legami

idrogeno H-O.

Solubilità >3% per composti con rapporto N/carboni fino a 1:4 (NH ottimo accettore di legame H da parte

dell’H2O; per le ammine aromatiche l’anello aromatico conta 5 carboni).

Le ammine alifatiche sono sostanze volatili (P.E. < 140 gradi), le ammine aromatiche sono poco volatili (P.E. >

140 gradi).

Acidità: sono basi deboli e le loro soluzioni acquose sono basiche.

I valori di pKa degli acidi coniugati delle ammine alifatiche sono compresi tra 10 e 11.

- i gruppi alchilici rendono le ammine leggermente più basiche a causa dei gruppi alchilici elettron-donatori

che stabilizzano lo ione alchilammonio

- a pH neutro e a pH fisiologico le ammine sono protonate e cariche positivamente

Le ammine aromatiche (pKb 10) sono notevolmente meno basiche delle ammine alifatiche (pKb 5), i valori di

pKa dei loro acidi coniugati sono compresi tra 4 e 5.

Le ammine aromatiche sono meno basiche a causa della risonanza della coppia elettronica dell’azoto con il

sistema pi-greco aromatico, risonanza che viene presa con la protonazione.

Questa risonanza richiede che l’atomo di N delle ammine aromatiche sia ibridato sp e quindi planare; queste

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caratteristiche sono fondamentali per l’impilamento delle basi degli acidi nucleici e per i legami idrogeno che

la uniscono.

I sostituenti elettron-donatori sull’anello aumentano la basicità delle aniline; i gruppi elettron-attrattori

diminuiscono la basicità delle aniline.

La basicità degli atomi di N delle ammine aromatiche eterocicliche dipende dalla partecipazione o meno al

sistema pi-greco aromatico della coppia di elettroni di N.

- nella piridina, la coppia di elettroni su N non fa parte del sistema pi-greco, quindi la protonazione non

distrugge l’aromaticità. Il pKa dell’acido coniugato della piridina è 5.25, più basso di quello di un’ammina

alifatica, perchè la coppi di elettroni si trova in un orbitale sp relativamente elettronegativo.

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- nell’imidazolo, solo un atomo di N può essere protonato poiché la coppia di elettroni dell’altro atomo di N fa

parte del sistema pi-greco aromatico e l’aromaticità si perderebbe con la protonazione.

Dunque la basicità dipende da:

1. SOLVATAZIONE: aumentando il numero di gruppi alchilici, la solvatazione dello ione diminuisce (e con

essa la stabilizzazione dell’acido coniugato), per cui le ammine secondarie e terziarie hanno basicità

simile alle primarie

2. IBRIDAZIONE DELL’AZOTO: un lone pair in un orbitale a più alta energia è più basico

N sp > N sp > N sp

3 2

3. OGNI DELOCALIZZAZIONE DEL LONE PAIR DIMINUISCE LA BASICITÀ

- SAGGIO CON ACIDO NITROSO: individua il tipo di ammina (I, II, III) e se aromatica o alifatica

Ammine alifatiche III non reagiscono dopo aggiunta di NaNO poiché il doppietto dell’azoto III non è

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accessibile allo ione NO a causa del forte impedimento sterico

+

Reattivo: NaNO 2

Sostanza + HCl + bagno a ghiaccio + NaNO —>

2

Alifatiche I: effervescenza

Alifatiche II: oli o solidi gialli

- Alifatiche III: nessuna modificazione dato che non reagiscono

Aromatiche I: + beta-naftolo + NaOH a dissoluzione + bagno a ghiaccio + alcune gocce sale di diazonio —

> colorazione o ptto giallo (reazione di copulazione con beta-naftolo)

Aromatiche II: oli gialli

Aromatiche III: con para libera + NaOH —> soluzione verde

Interferenti: fenoli, enoli e composti con un metilene attivo, derivati pirazolonici, nitroderivati alifatici I e II,

mercaptani I e II e tiofenoli (tioli).

- SAGGIO DI ANGELI E RIMINI (SAGGIO CON NITROPRUSSIATO E ACETONE): ammine alifatiche I e II

Soluzione acquosa di nitroprussiato sodico + acetone + sostanza —> soluzione rossa-viola in 2 min

E’ una variante di Legal; invece che KOH si mette l’ammina.

Interferenti: solfuri inorganici, tioli, composti tiocarbonilici (colorazioni violette).

- REAZIONE DI SIMON: ammine alifatiche I e II

1) Vecchio saggio con nitroprussiato e acetaldeide

Paraldeide + H SO + campione + H O + Na CO (se l’ammina è cloridrata o sale) + Na2[Fe(CN)5NO] +

2 4 2 2 3

CH CHO —> soluzione blu in 2 min

3

2) Nuovo saggio con nitroprussiato e acetaldeide

Campione + H O + Na CO (se l’ammina è cloridrata o sale) + Na2[Fe(CN)5NO] + CH CHO —>

2 2 3 3

colorazione blu in 2 min

Interferenze: solfuri inorganici, tioli, composti tiocarbonilici.

- SAGGIO CON ACIDO CITRICO IN ANIDRIDE ACETICA: ammine alifatiche/aromatiche III

1 ml di reattivo (acido citrico in anidride acetica (CH CO) O ) + sostanza + calore a fiamma diretta —>

3 2

soluzione rosso scuro in 1-2 min

- SAGGIO CON NITROPRUSSIATO: ammine alifatiche I e II

E’ una variante di quello di Legal (tipico del CH in alfa al chetone)

2

R-NH al posto di KOH

2

NITRODERIVATI

- REAZIONE CON IDROSSIDO FERROSO: per nitroderivati aromatici

Soluzione acquosa di FeSO + NaOH fino a formazione ptto grigio-verde di Fe(OH) + nitrocomposto + si

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tappa + si agita —> ptto rosso-bruno di Fe(OH) 3

Interferenti: nitroderivati alifatici, chinoni, idrossilammine, nitroso derivati, azoderivati, idrazoderivati,

ossime, azossiderivati, azoidrossiderivati, N-ossidi, nitrati inorganici e organici, nitriti inorganici e organici,

tutti i composti titolabili in iodometria indiretta

- RIDUZIONE CON Zn/Sn E HCl: per nitroderivati alifatici e aromatici

Interferenti: (per riduzione) nitroderivati, nitrosoderivati, azoderivati, idrazoderivati, azossiderivati,

azoidrossiderivati, N-ossiderivati, idrossilammine, ossime, nitrili; (per idrolisi) ammidi II, immidi N-sostituite,

basi di Schiff, uretani, uree

- SAGGIO CON SODIO IDROSSIDO ED ACETONE (SAGGIO DI JANOSKY): per polinitroderivati aromatici

Reazione di deprotonazione dell’acetone: l’anione che si origina attacca l’anello nella posizione orto-para.

Nitroderivato + 1 ml acetone + NaOH goccia a goccia fino —> colorazione (metadinitro: rosso ciliegia;

metatrinitro: rosso scuro tendente al marrone)

Saggio positivo per polinitro (meta di- e

tri-nitro) aromatici.

Saggio negativo per mononitro, orto e

para di-nitro aromatici.

ALFA-AMMINOACIDI

Acidità: composti anfoteri (pKa COOH 1,8-2,5 ; pKa NH 9-9,8)

3+

- SAGGIO CON FeCl 3

A temperatura ambiente risulta negativo, ma per riscaldamento si ha la formazione di un complesso rosa-

rosso, che scompare per acidificazione.

- FUSIONE CON KOH

Reazione di decarbossilazione e liberazione di un’ammina che sviluppa odore ammoniacale che può

essere bruciata sulla bocca della provetta.

Riprendendo la massa fusa con acqua e filtrando, si possono effettuare i saggi sulla soluzione.

- SAGGIO CON HNO 2

Amminoacidi alifatici formano sale di diazonio molto instabile, che perde N .

2

Comportamento visto per le ammine alifatiche I. Se il gruppo NH è direttamente legato all’anello

2

aromatico I, il comportamento sarà uguale alle ammine aromatiche I.

- RE