Escrezione urinaria

La clearance dipenderà dalla funzionalità del fegato e del rene e dal flusso sanguigno in tali organi.

Si potrebbe rappresentare questa funzione con il seguente schema:

Rapporto di estrazione: rapporto tra velocità di eliminazione e quella con cui il farmaco entra nell'organo:

RE = Q(Ca - Cv) / QCa = (Ca - Cv) / Ca

(dove Ca e Cv sono la concentrazione arteriosa e venosa).

Questo rapporto è compreso tra 0 ed 1 in funzione della capacità dell'organo di eliminazione o favorire l'escrezione del farmaco dal sangue che fluisce attraverso l'organo stesso.

Se Ca = Cv → RE = 0 (l'organo deputato non elimina il farmaco).

Se Cv = 0 si ha RE = 1 (condizione di rimozione elevata).

Se RE < 0,3 basso valore di estrazione.

Se RE > 0,7 elevato valore di estrazione.

Se RE è compreso tra 0,3 e 0,7 valore di estrazione intermedio.

FARMACOCINETICA DI FARMACI ELIMINATI SIMULTANEAMENTE PER METABOLISMO E PER ESCREZIONE

Considerando dove K comprenderà la K costante.

cinetica di escrezione

EL E=e K costante cinetica di metabolismo. Con i stessi procedimenti visti sopra arrivo a M= B0dire: da cui e quando t=0 D =D . Quando t= t½BB0D =0,5 D e quando t= D =0B B

Se considero il solo processo di escrezione si ha: dove D U rappresenta la quota di F che giunge inalterato nelle urine quindi questa equazione è l'equazione cinetica che esprime l'accumulo di farmaco non metabolizzato nelle urine. Sostituisco D ed ottengo.: . integro: se Bt=0 D =0 e perciò si ha e sostituendo si ha U che si può scrivere come quando, dopo eliminazione completa, si ha perciò posso scrivere che ovvero ovvero e passando ai ln: (equazione retta) ho ottenuto la stessa equazione di sopra ma ho scoperto anche che e perciò si può dire che dove F è la frazione di farmaco eliminata inalterata. Per alice: non è da sapere (non l'ha manco spiegato la prof) Perciò analizzo le urine in un paziente

per esempio in 24h: nelle urine vado a misurare la quantità di farmaco escreto al variare del tempo di modo da analizzare la quantità di farmaco accumulato nelle urine; ovvero; se al tempo 0,5h la quantità di Farmaco escreto è pari a 75 mg (Du=75); se t=1h la q. di F escreto è pari a 55 e perciò Du=55-75=130; quando t=24h la quantità di farmaco escreto sarà pari a 0 e DU sarà pari a DU infinito pari a 290 mg. Come calcolo (Du – Du)? Al tempo t=0,5 secondi (Du – Du)=290-75=215∞ cosi mi sono fatta la mia retta per calcolarmi Kel basta che faccio (oppure vedo nel grafico l’emivita e poi calcolo Kel) e poi calcolo Ke come . Poi posso determinare la Km come Km=Kel-Ke

CINETICHE DI ASSORBIMENTO: METODO DEI RESIDUI

Fino ad ora si è assunto un assorbimento del 100%, ovvero abbiamo effettuato tutte le dimostrazioni valutando una somministrazione ev; tuttavia la via di somministrazione più comune

è quella orale. La domanda da porsi è: quanta % di F è realmente assorbita? Con quale velocità avviene questo processo? Questo è importante perché se la quantità assorbita è bassa o la velocità è molto lenta potrebbe non raggiungere la finestra terapeutica. Se il F viene invece assorbito molto velocemente potrebbero esserci gravi effetti collaterali.

Dove D è la q. di F nel tratto GI, Ka è la cost di assorbimento, K è la cost di eliminazione sia metabolica che renale. Assunti:

1. Ka è 5 volte + grande di Kel: il F viene assorbito per diffusione passiva (primo ordine) e viene eliminato molto lentamente (almeno 5 volte) di quanto ne entri nel torrente circolatorio. Questo assunto serve altrimenti nessuna delle due costanti può essere determinata accuratamente.
2. Assorbimento ed eliminazione sono di 1° ordine: altrimenti la linea dei residui e/o di eliminazione non risulterebbero lineari.

Assorbimento completo: altrimenti il valore di Vd sarebbe erroneamente alto.

Come possiamo descrivere la cinetica di assorbimento? da cui ricavo come varia la quantità di F? questo perché il processo di eliminazione NON inizia quando tutto il farmaco è stato assorbito!!!.

A questo punto cosa vogliamo ottenere? Ci interessa ricavare la K a dai dati delle Cp di F nel paziente.

Ho sostituito D di modo da levarmi una variabile ed introducendo una costante (D) che è la dose somministrata per via orale. Risolvendo si ottiene l'equazione di bateman: ma a me serve Cp; perciò divido tutto per il Vd da cui questa equazione mi rappresenta un gruppo di costanti che moltiplica per la differenza tra i due termini esponenziali di cui rappresenta l'assorbimento del farmaco e rappresenta l'eliminazione del F.

Ponendo (agglomero tutte le costanti in una) posso dire che. Poiché Ka è 5 volte maggiore rispetto a Ke, in un determinato momento si

avrà solo eliminazione e perciò possiamo dire che è passando ai ln: e questa è l'equazione della retta avente pendenza "-Ke"; perciò n nella prima parte del grafico abbiamo A+E ovvero (Cp1). Nella seconda parte del grafico (dopo il trattino) abbiamo solo E, ovvero (Cp2). Il residuo è quello che rimane dalla Cp2-Cp1 e rappresenta l'assorbimento ottenuto valutando i dati della Cp, ovvero: e passando ai ln e questa è l'equazione della retta dei residui avente pendenza -Ka e da qui determino la Ka. Cp osservata è Cp1 mentre quella estrapolata è Cp2. Quindi il metodo dei residui permette di calcolare la Ka ma presenta assunti poco verificabili. METODO WAGNER NELSON Permette di valutare la quantità di F che viene assorbita. ASSUNTI: L'assorbimento può avvenire con cinetiche diverse (non è per forza di 1° ordine): - spoiler: nella realtà permette pure di conoscere la cinetica diassorbimento L'organismo si comporta come un singolo compartimento omogeneo. L'eliminazione segue una cinetica di 1° ordine. Consideriamo la somministrazione di un F per via extravascolare ed eseguo il bilanciamento delle masse; nel particolare, posto: Q: quantità assorbita; Q: quantità nel corpo; Q: quantità eliminata. Si per bilanciamento di massa che Q = Q + Q. Allo stesso modo posso dire che la velocità con cui varia la quantità di F assorbita è dQ/dt. Ricordando che Vd=Q/C possiamo dire che Q = V x C ovvero dQ/dt = V x C. Ricordando anche che posso scrivere che dQ/dt = -k x Q; perciò si ha dQ/Q = -k x dt che ovvero ln(Q) = -k x t + ln(Q0). Risolvendo l'equazione differenziale Integrando da 0 a t: ∫(1/Q)dQ = -k∫dt ottengo ln(Q) = -k x t + ln(Q0). Quando t=0 si ha Q = Q0 e C = Q0/Vd e perciò ln(Q0) = ln(Q0) - k x 0 da cui k = 0. Quando t= infinito si ha Q = 0 e perciò si ha ln(0) = -k x ∞ + ln(Q0) che rappresenta la quantità totale assorbita dalla FF divisa per il Vd. --> Se vogliosapere quanto F è stato assorbito si ha: ovvero L'integrale tra 0 ed infinito di Cp dt è l'area sotto l'intera curva (AUC) della Cp sul tempo. Quindi queste formule permettono di determinare la quantità di Farmaco assorbito passando per il calcolo delle aree. Se sottraiamo alla quantità totale di farmaco assorbito le quantità totale di F assorbito (Q max /Vd) le quantità assorbite negli intervalli da 0 a t otteniamo questo mi rappresenta la q. di F non ancora assorbita a livello GI. Se si mette su un sistema di assi cartesiani i valori dei residui rispetto al tempo (R in y e t nelle x) posso definire la cinetica di assorbimento: se ottengo una retta c'è cinetica di ordine 0; se ottengo un iperbole è di ordine primo. Per verificare che sia di 1° ordine pongo lnR in funzione di t e se ottengo una retta ho la conferma che sia di 1° ordine. Lo scopo era determinare la Ka: basta determinare la pendenza delle retta (o dal

t ½) ovviamente se il grafico fosse una curva passo al grafico in scala semilogaritmica

DETERMINAZIONE DELL’AUC

Si utilizza il metodo trapezoidale, ovvero divido il grafico in tante aree:

La prima è un triangolo area triangolo: (bxh)/2, ovvero (t x Cp)/2

Dalla seconda alle successive sono trapezi area trapezio: (sommabasi) x h /2

Limite del metodo trapezoidale: la curva della cinetica di eliminazione di 1°ordine tende asintomaticamente a 0 (non posso fare trapezi all’infinito); perciò per ricavare l’AUC dal tempo in cui inizia la curva di eliminazione devo considerare l’equazione cinetica che descrive il processo di eliminazione:, moltiplico tutto per dt ed eseguo l’integrale definito da quel tempo in cui si inizia solo l’eliminazione (esempio, t=6) in poi, ovvero da cui

BIODISPONIBILITA’

frazione di F non modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di

somministrazione attraverso una qualsiasi via .

DETERMINAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA’: Se si riporta in un grafico la Cp diun F in funzione del tempo, si determina l’area sotto la curva che rappresenta laquantità di F che raggiunge la circolazione

BIODISPONIBILITA’ ASSOLUTA di una FF: è la frazione (o %) della dosesomministrata che viene assorbita intatta nel circolo sistemico. Il calcolo dellabiodisponibilità assoluta di un dato F, usato i dati plasmatici, può essere eseguitoconfrontando le aree totali sotto le curve (AUC) Cp-t che si ottengono doposomministrazione di dosi equivalenti del F attraverso una via extravascolare con quellaottenuta per somministrazione ev allo stesso soggetto in tempi differenti.

ovveroSe vengono somministrate dosi differenti per le due vie, può essere fatta unacorrezione della dose nel seguente modo:

ESEMPIO 100mg di un dato F sonosomministrati per via ev ad unvolontario sano. La Cp0 rilevata

èg/mL.pari a 13 Sulla base dei dati riportati in tabella (relativi allo stesso F somministrato per via non parenterale), determina la biodisponibilità assoluta. Pongo i dati in un grafico in scala semi-logaritmica per individuare il momento oltre il quale termina l'assorbimento e si ha solo l'eliminazione. Calcolo quindi la Kel. Calcolo mediante il metodo trapezoide le aree fino a t=4(). Da questo punto in poi applico la solita formula:; faccio quindi la somma e ricavo AUCos=56,452. Ora (quando la curva diventa retta): Perciò: BA=68,48% vuol dire che il 68,48% di quel F viene assorbito in seguito ad una somministrazione per os con quella formulazione. BIODISPONIBILITA’ RELATIVA: nel caso