Gonadi maschili

Appunti di Anatomia patologica sulle gonadi maschili basati su appunti personali del publisher presi durante le lezioni della prof.ssa Di Loreto dell’università degli Studi di Udine - Uniud, Facoltà di Medicina e chirurgia, Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Anatomia patologica docente Prof. C. Di Loreto

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

nomogrammi per pianificare il trattamento dei soggetti affetti da carcinoma.

Ci sono moltissimi nuovi biomarcatori, alcuni ancora sperimentali. Non fanno ancora parte della routine. Esempi: isoforme del PSA,

racemasi, early prostatic cancer antigens,..

Se metto insieme i dati di PSA sospetto con reperti anomali all'esplorazione rettale (DRE), risulta migliorata la sensibilità

nell'identificare il carcinoma —> non è sufficiente. Per questo si fa l'ecografia transrettale (TRUS).

L'ecografia è discretamente accurata nell'identificare la sede e i caratteri ecografici di anomalie al DRE, ma riguardo l'informazione che

mi è maggiormente utile (sapere se c'è o non c'è il carcinoma) l'accuratezza dell'ecografia è piuttosto bassa e operatore dipendente.

L'ecografia rettale da sola non basta: devo integrare TRUS, DRE e PSA.

Esiste un ulteriore problema: non è detto che ci sia un solo carcinoma prostatico. Nelle casistiche di prostatectomia radicale infatti,

in circa 80% dei casi sono presenti tumori multipli, bilaterali nel 60% dei casi. In figura le aree bianco-giallastre punteggiate indicano

appunto dei carcinomi multifocali bilaterali.

Perfino l'esame macroscopico dopo resezione prostatica ha limiti nel riconoscere il carcinoma della prostata, perché non si vedono

bene a occhio nudo: sono aree di colore vagamente giallo, nel contesto di un organo con consistenza sostenuta, soprattutto dopo

inclusione in formalina.

L'indagine più sensibile per identificare il carcinoma è la RM, che è in grado di identificare lesioni estremamente piccole in maniera

accurata. Le linee guida del National Cancer Center Network 2015 cominciano a introdurre la possibilità, quantomeno in soggetti

a rischio per familiarità o in caso di dubbio diagnostico, di partire con la RM proprio perché è il test più accurato per quanto riguarda

identificazione, numero di focolai e loro estensione.

Problemi clinici:

A fronte della relativa bassa specificità del PSA e derivati, clinica e imaging, i principali problemi che il clinico deve affrontare sono:

- Identificare la presenza del carcinoma, della sede e dei dati correlati allo stadio di malattia

- Valutare l'aggressività della neoplasia, per pianificare la migliore scelta terapeutica, a fronte del fatto che:

molti pazienti affetti sono anziani, quindi possono avere difficoltà ad affrontare un grosso intervento o la radioterapia.

§ c'è la possibilità che il paziente non morirà mai a causa di quella neoplasia, perché il tempo di progressione è lungo.

§

- Valutazione della scelta terapeutica opportuna

Diagnosi di carcinoma: agobiopsia prostatica

L'agobiopsia prostatica è irrinunciabile.

L'intervento chirurgico infatti prevede la rimozione di prostata e vescicole seminali, con il rischio di incontinenza e impotenza,

quindi non ci si può permettere di fare un over- treatment per una diagnosi non certa.

La sede prevalente dei carcinomi è la zona periferica postero-laterale; di conseguenza vanno effettuati dei prelievi bilaterali

mappati che mirino a campionare queste due zone in prevalenza.

Agli inizi si faceva solo una biopsia nell'area sospetta (probabilmente si trattava già di tumori avanzati).

Si è poi passati alle biopsie bilaterali a sestante (3 biopsie per lato: base. corpo, apice). È stato il primo tentativo di campionamento

"sistematico", nonostante l'assenza di reperti clinici di sospetto.

Attualmente si arriva fino a 36 prelievi (biopsie a saturazione); si utilizzano soprattutto in soggetti più giovani, con PSA elevato e

familiarità.

Se in una prostata molto grande vengono eseguite 12 biopsie, 6 per lato (extended), sarà campionata relativamente poco rispetto

alla media; di conseguenza nelle linee guida si dice che con volume di 40ml vanno eseguite almeno 12 biopsie; se il volume

aumenta, aumenta anche il numero di biopsie in proporzione.

Resa diagnostica dell'agobiopsia:

La biopsia prostatica in realtà non ha una buona resa diagnostica. Questi dati derivano da un lavoro che prendeva in

considerazione l'uso esclusivo della biopsia: la resa in caso di carcinoma con pazienti che mostrano un aumento del PSA è di solo

il 33%.

Cause della bassa resa diagnostica:

Escludendo che la mappatura utilizzata nello studio era la sestante, il maggior determinante di questo basso risultato è che

v il PSA può essere aumentato per patologie non neoplastiche.

La biopsia si può fare per via transrettale o transperineale. Dalla letteratura la modalità preferita è quella trans-rettale, ma

v ciascuna ha i suoi limiti.

- La prima favorisce il campionamento dei tumori posteriori; la zona periferica posteriore inoltre è una di quelle dove

maggiormente insorge il carcinoma.

- La via transperineale consente meglio l'accesso alla zona apicale, ma non riesce a campionare la base prostatica.

Qualsiasi sia il metodo di campionamento, nella zona di transizione o anterolaterale l'ago non ci arriva fisicamente. Il

v frustolo ottenuto è lungo circa 2cm —> nelle parti più prossimali lo spessore prostatico arriva a 3.5cm.

I carcinomi della prostata inoltre non vengono visti bene in ecografia perché hanno un limite sfumato rispetto al resto del

v parenchima, e si caratterizzano per propaggini che si incuneano rispetto parenchima normale.

L'interpretazione può essere difficile per il patologo nel caso si riescano a campionare soltanto pochi tubuli neoplastici

v In ultimo le neoplasie possono essere molto piccole (3-5mm), e quindi difficilmente campionabili.

v

Riassumendo, la morfologia è uno strumento potente nell'identificare il carcinoma della prostata in campioni sistematici o mirati su una

lesione, ma non sempre il campionamento è ottimale.

Per avere una diagnosi di certezza è necessario eseguire la biopsia prostatica sotto guida ecografica transrettale: questa metodica è

gravata, tuttavia, da complessità di valutazione del campione e dalla possibilità di falsi negativi. I limiti di questa tecnica possono

essere correlati all’esperienza dell’operatore (un operatore inesperto può superare i limiti della prostata e giungere nel retto o

nell’intestino) od a strutture anatomiche in contatto con la prostata (vescichette seminali: sono molto reattive e possono indurre in

errore; ghiandole del Cooper in rapporto con l’uretra: possono simulare un carcinoma; dotti eiaculatori).

Il protocollo più utilizzato prevede 12 prelievi bioptici, prevalentemente nelle regioni periferiche (le più colpite), ma anche a livello

delle zone transizionali e centrali in modo da ridurre i falsi negativi.

Una procedura che consente di diminuire i falsi negativi, inoltre, è la rebiopsia, ossia l’esecuzione di un nuovo campionamento bioptico

dopo 3-6 mesi.

ASPETTI ISTOPATOLOGICI

• Macroscopici: in circa il 70% dei casi il tumore interessa la zona periferica, classicamente a livello posteriore, consentendo di

apprezzare una nodularità all’esplorazione rettale: il tessuto neoplastico, infatti, appare duro e nodoso. A livello locale, inoltre, la

neoplasia può coinvolgere le vescichette seminali, il collo vescicale e l’uretra (causando ostruzione uretrale). L’aspetto

macroscopico, in ogni caso, è quello di un’area mal definita, bianco-grigiastra, spesso con aree di necrosi

• Microscopici: la maggior parte delle lesioni è costituita da adenocarcinomi. Le ghiandole di solito sono più piccole del normale e

rivestite da un singolo strato di cellule cubiche/colonnari basse: si ha, quindi, la perdita del tipico strato di cellule basali

(confermabile tramite ricerca immunoistochimica di CK ad elevato PM e p63). Le ghiandole, inoltre, appaiono affollate e le cellule

epiteliali mostrano atipie citologiche con un citoplasma variabile, nuclei grandi ed irregolari, che possono contenere più nucleoli

o Istotipi

- Adenocarcinoma

NOS: acinare e dei dotti periferici

Mucinoso

A cellule con anello a castone

- Carcinoma squamoso

- Carcinoma adenoquamoso

- Carcinoma a cellule basali

- Carcinoma a cellule basalioidi

- Carcinoma sarcomatoide

- Carcinoma linfoepitelial-like

o Pattern architetturale

A ghiandole di media taglia

Ø A ghiandole di piccola taglia

Ø Infiltrante a cellule diffuse

Ø Cribriforme

Ø

• Aspetti morfologici frequenti

o Invasione perineurale

o Fibroplasia mucinosa dello stroma

o Strutture cristalloidi intraluminali

o Sostanze mucose basofili intraluminali

o Perdita delle cellule basali

o Multicentricità nell’80% dei casi

• Aspetti immunoistochimici

o PAP e PSA: sono organo-specifici, ma patologia-aspecifici. Sono utili per lo studio delle metastasi. Il PSA è l’antigene

prostatico specifico, prodotto dalle ghiandole prostatiche e secreto nel liquido seminale: può aumentare anche in condizioni

non neoplastiche (IPB, infarto prostatico, prostatiti, manovre strumentali ed invasive). Per tale asepcificità sono stati

proposti altri indici come: rapporto PSA/volume ghiandolare (densità PSA), velocità di aumento del PSA, rapporto PSA

libero/PSA legato

o Racemasi

o CK ad elevato PM e p63: marcano le cellule basali

o Recettori per testosterone e progesterone positivi

o Erb-b2: overespresso nei casi ormono-negativi

Dell'adenocarcinoma prostatico, la variante “carcinoma acinare” è la più comune, rappresenta il 95% del complesso delle neoplasie

prostatiche. Abbiamo poi una miriade di varianti rare; alcune implicano una prognosi differente —> possono essere più o meno

aggressive.

L'unica variante degna di nota per frequenza dopo l'adenocarcinoma prostatico è il carcinoma prostatico a cellule uroteliali. (Slide 18:

elenco completo delle varianti istologiche)

Adenoma acinare:

È fatto in maniera molto variabile, sia nell'ambito del medesimo focolaio di carcinoma che da focolaio a focolaio (in caso di

tumori multipli).

La variabilità interessa l'architettura: le ghiandole possono avere profilo rotondo, possono essere grandi, piccole, dal profilo

angolato; posso avere aree più o meno solide che accennano alla formazione di lumi; posso avere filiere, o un aspetto tumorale

trabecolato;

Il margine: può essere espansivo, infiltrativo o misto.

È variabile il rapporto tra quantità di stroma e ghiandole.

Il patologo è sempre in grado di riconoscere buona parte dei carcinomi della prostata perché:

se fanno ghiandole queste sono rivestite da un unico strato di cellule —> lo strato basale scompare;

v i nuclei sono più grandi, tondi, con un nucleolo assolutamente prominente; sia che l'epitelio tumorale sia disposto in

v ghiandole o ammassi la citologia rimane questa.

il citoplasma è poco colorato (anfofilo), il colore è una via di mezzo tra il rosa del citoplasma e il viola dei nuclei;

v -le mitosi, in buona parte dei casi, sono scarsamente apprezzabili (ma ricordare che c'è grande variabilità morfologica in

v questi tumori).

Varianti dell’adenocarcinoma acinare:

Ve ne sono moltissime, alla prof interessa che ricordiamo quelle correlate a pattern ad alto grado e prognosi sfavorevole.

Sono l'adenocarcinoma pleomorfo a cellule giganti, l'adenocarcinoma a cellule con castone e l'adenocarcinoma sarcomatoide

Carcinoma intraduttale ad alto grado:

Entità aggiunta nel 2010. E' una lesione intraduttale non infiltrante che mantiene lo strato basale. E' caratterizzata da pattern solido o

cribriforme denso (ovverosia cribriforme, cioè bucherellato, ma associato a una componente solida maggiore del 70%). Può essere

presente necrosi comedonica, ed ha una spiccata atipia citologica.

E' presente nel 3% delle biopsie e va riconosciuta perchè, pur non essendo una lesione infiltrane, essa si associa a carcinoma infiltrante

con score >8 e stadio>T3 nel 90% dei casi.

Adenocarcinoma duttale:

E' un carcinoma che origina dai dotti prostatici periferici/centrali o dal verum montanum. Non è palpabile, e va diagnosticato tramite

TURP. Se ha una crescita esofitica all'interno dell'uretra prostatica, determina ematuria e segni di ostruzione di bassa via escretrice.

Può coesistere con l'adenocarcinoma acinare; il pattern di Gleason dell'adenocarcinoma duttale è 4.

Carcinoma uroteliale:

Il carcinoma uroteliale della prostata deriva dai dotti prostatici; il sospetto viene posto dopo aver raccolto una citologia positiva per

cellule neoplastiche all'esame urine, e aver escluso tramite cistoscopia la presenza di un carcinoma uroteliale della vescica.

Il carcinoma uroteliale non è graduato tramite score di Gleason; ha una buona prognosi se diagnosticato quando è una forma ancora

in situ, se infiltra lo stroma la sopravvivenza media è sui venti mesi.

GRADING: GLEASON SCORE

Nel carcinoma prostatico si ha un grading doppio, per la spiccata eterogeneità della neoplasia con espressione di diversi pattern di

crescita.

Questo metodo consente di assegnare un punteggio da un minimo di 1 ad un massimo di 5 ad ogni pattern: si assegna il primo

punteggio (primario) al pattern dominante e quello secondario al secondo pattern più rappresentato. In tal modo, si ottiene un

punteggio che può andare da 2 a 10: è questo il Gleason score.

Riguardo il grading, si hanno 5 pattern:

• I: è caratterizzato da ghiandole monomorfe, con scarse atipie, che riproducono la normale struttura, ma con un maggior

affollamento di queste strutture per perdita della classica architettura lobulare e diminuzione dello stroma interposto, in assenza

di invasività

• II: man mano che il punteggio sale, le ghiandole tendono a divenire pleomorfe, con aumento dello stroma interposto, una

irregolare distribuzione ed un anomalo calibro delle ghiandole. Si osservano foci di invasività

• III: si hanno aspetti cribrosi, cioè gettoni neoplastici con un lume all’interno

• IV: l’aspetto cribrose e l’invasività aumentano

• V: si ha una crescita prevalentemente solida, con perdita del lume e della differenziazione ghiandolare e presenza di cordoni,

lamine e nidi ci cellule neoplastiche, che infiltrano lo stroma

A queste atipie architettoniche si associano anche atipie citologiche, in aumento secondo il grading. Sommando i punteggi si

riscontrano valori molto importanti da un punto di vista prognostico:

• LG: 2-6

o 2-4: sopravvivenza a 15 anni del 90%

o 5-6: dell’80%

• HG: 7-10

o 7: del 60%

o 8-10: meno del 40%

I pattern dipendono da com’è fatto il tumore.

Ciascun pattern è identificato da un numero; il numero più alto corrisponde al "meno differenziato".

C'è una corrispondenza fra il pattern e il comportamento delle neoplasie.

Il sistema è stato modificato nel corso degli anni per essere applicato alla piccola biopsia, in cui non è possibile vedere se il limite è

invasivo o meno, e per riconoscere alcune varianti di carcinoma e alcune varianti di pattern (le modifiche sono state operate dall'ISUP (società internazionale

uropatologi) nel 2005 e dal WHO nel 2016).

Il pattern pesa sulla prognosi in modo proporzionale a due elementi:

- L'ordine progressivo da 1 a 5, in senso sfavorevole.

- La sua estensione nel contesto del focolaio tumorale.

Gleason distingue inoltre un pattern primario, ovvero il più espresso in termini di estensione orizzontale del tumore, e uno

secondario. Pesa di più il pattern primario, rispetto alle morti carcinoma-specifiche, rispetto al secondario.

È stato quindi costruito un sistema per il calcolo dello 'score di Gleason': la somma dei due pattern; il valore va da 2 a 10. Esempio: se

su biopsia rilevo un carcinoma prostatico con 2 pattern, di cui il pattern maggiormente esteso (e quindi il primario) è pattern 3,

mentre il secondario è il 4, la somma dei due darà uno score di Gleason di 7. Nel caso opposto (4-3) la somma è sempre uguale a 7,

ma la prognosi è peggiore, perché pesa maggiormente il pattern primario. In caso di pattern unico si moltiplica il valore per 2.

Il pattern e lo score di Gleason sono fra i più potenti predittori dell'aggressività.

Hanno il vantaggio di essere

correlati a:

PSA (in caso di PSA molto alto, prostata piccola e riscontro di un carcinoma molto piccolo, vuol dire che ci sarà in media un Gleason

o alto);

volume della neoplasia (il volume della neoplasia a sua volta correla con: estensione extraprostatica della neoplasia; infiltrazione

o vescichette seminali; presenza di metastasi linfonodali; aumento del tasso di recidiva; ridotta sopravvivenza. Dunque, è la

correlazione che intercorre tra prognosi e pattern/score di Gleason a rendere questi ultimi determinanti in termini prognostici);

estensione extra-prostatica;

o metastasi linfonodali e a distanza;

o tipo di carcinoma (il latente ha in genere score <= 5 mentre quello clinicamente manifesto >6)

o sede di insorgenza (i tumori della zona anteriore di transizione hanno in genere uno score più basso

o rispetto a quelli della zona periferica)

o outcome sfavorevole di malattia

o ricaduta biochimica in pazienti trattati con terapia ormonale

o

È particolarmente importante il rapporto fra pattern e volume della neoplasia, perché il volume è a sua volta

correlato con:

• estensione extra prostatica

• infiltrazione delle vescicole seminali

• metastasi linfonodali

• aumento del rischio di recidive

• ridotta sopravvivenza

I pattern di Gleason originari sono stati modificati dall'ISUP prima e dal WHO poi.

Nel WHO 2015 i pattern 1 e 2 non vengono più diagnosticati come adenocarcinoma.

Vediamoli:

Pattern Gleason 1 e 2:

v - Sono solitamente lesioni della zona di transizione o antero/laterale.

- Hanno un margine espansivo (infiltrativo possibile nel pattern 2)

- Il profilo ghiandole è rotondeggiante

- La quantità di stroma è diversa: minore nel pattern 1, maggiore nel 2.

- La condizione di base è ovviamente che non ci sia strato basale e il nucleolo sia evidente

Gestione degli score 2-4:

v E' stata eliminata la dizione di Adenocarcinoma prostatico per le biopsie prostatiche positive con score di Gleason compreso

tra 2 e 4 (dal 2005, regola introdotta dall'ISUP).

Non andrebbero mai diagnosticati su biopsia perché è molto probabile un upgrading o un downgrading delle lesioni. Le

biopsie prostatiche con score bassi infatti sono reperti rari con scarsa riproducibilità interosservatore. Altri fattori

confondenti sono: le ghiandole rotonde che potrebbero non comparire come tali all'esame istologico in virtù di un taglio

obliquo, e quindi il pattern viene valutato come più grave di quanto sia in realtà; la difficoltà nel diagnosticare margini

infiltrativi (tipici dal pattern 2 in su); infine è possibile che con la biopsia io campioni una regione a pattern 2 quando

nelle vicinanze è presente un pattern più grave, e rischio di far credere al clinico di avere tra le mani un tumore indolente

quando non lo è.

Il problema di questi riscontri è se sia necessario preoccupare il paziente comunicando la diagnosi in caso di riscontro di un

tumore indolente.

La risposta principale è che non ci può essere la sicurezza che -per esempio un pattern 2- non faccia parte di qualcosa

o di più serio, situato in vicinanza ma che il campionamento non riesce a vedere.

Ulteriore considerazione è che spesso queste lesioni, che un patologo potrebbe interpretare come pattern 1-2,

o corrispondono a lesioni benigne di difficile interpretazione su biopsia. Per questi casi la soluzione è dire che è un ASAP,

ovvero una proliferazione ghiandolare atipica —> si chiede al clinico la ripetizione della biopsia.

Quindi:

Pattern Gleason 3

Ø Il pattern di Gleason 3 è costituito da ghiandole irregolari con variazioni di forma e di volume (generalmente sono più

piccole delle ghiandole normali, però comunque ben formate), infiltranti, maggiori atipie citologiche rispetto ai pattern

1 e 2. Le ghiandole hanno un tipico profilo angolato e sono così descritte: se si prova con una matita a

circoscriverle con un gesto unico non ci si riesce. Le ghiandole possono essere ramificate. I nidi di cellule (dovrebbero

essere pattern 4 o 5) vanno analizzati su sezioni seriate: se in una sezione osservo il nido, ma in una sezione contigua

nel medesimo punto vedo un lume, significa che il nido di cellule in realtà è un taglio tangenziale di una ghiandola

normoconformata. Dunque è pattern 3.

Nel Gleason originale nel pattern 3 era compresa la presenza di cellule singole epiteliali immerse nello stroma: questa

alterazione è stata riclassificata gli anni successivi come pattern 5.

Nel Gleason originale esisteva anche il 3c, con aspetto cribriforme: è un pattern che si vede molto di rado

(ammesso e non concesso che esista); in linea generale bisogna spostare queste lesioni nel pattern 4: vi è stato

riscontro che la maggior parte dei pattern 3c diagnosticati su biopsia, si sono rivelati pattern 4 alla prostatectomia

radicale.

Sono stati inoltre introdotti dei nuovi pattern di Gleason 3: hanno diverse morfologie (possono essere costituiti da

normali ghiandole prostatiche, ghiandole mucosecernenti); se cominciano a comparire cellule singole o nidi di

cellule la lesione acquisisce grado 4 o 5.

Pattern Gleason 4:

Ø Caratteristiche: ghiandole mal definite, con lume poco evidente (il lume è solo accennato, come se la ghiandola fosse

stata tagliata tangenzialmente: tuttavia, eseguendo una serie di sezioni contigue, il lume non emerge); Aggregati di

ghiandole fuse fra di loro; pattern cribriforme.

Pattern Gleason 5:

Ø Era definito da Gleason stesso come "poorly differentiated/raggedly infiltrating".

È la forma più aggressiva.

Esiste una forma con necrosi comedonica: strutture papillari o solide con necrosi comedonica (necrosi tumorale

§ accompagnata a carioressi nucleare) simile a lesione della mammella.

Nessuna formazione di ghiandole —> si caratterizza per nidi solidi di cellule (piccoli, medi o grandi: vi posso

§ trovare dentro dei piccoli lumi, rimane comunque un pattern 5), cellule singole o filiere che infiltrano il

parenchima normale.

Calcolo dello score di Gleason aggiornato:

La valutazione dello score è diversa nell'agobiopsia rispetto alla prostatectomia radicale, almeno per quanto riguarda la presenza di

pattern terziario.

- Pattern primario: il pattern prevalente in termine di estensione orizzontale.

- Pattern secondario è il secondo prevalente in termini di estensione.

- Pattern terziario: è il pattern meno esteso ma a grado più alto del secondario.

->Esempio: 60% di 3, 35% di 4 e 5% di 5.

Lo score si calcola facendo la somma di pattern primario e secondario oppure raddoppiando il valore del pattern primario se ne

trovo uno solo. Nel referto, oltre allo score, andrà riportata la somma in ordine di prevalenza, per marcare la differenza fra, per

esempio, 3+4 e 4+3; nel secondo caso infatti la prognosi sarà peggiore.

Invece, se il pattern secondario ha un grado inferiore al primario ed è presente con una percentuale minore del 5% esso non

rappresenta un dato interessante—> lo score in questo caso si ottiene moltiplicando per due il pattern primario, ma si riporta il

calcolo. Per esempio: “Pattern 4=97%; Pattern 3=3% ----> Score: 4+3=8". Il razionale è "pensare al peggio per ottenere il meglio".

Se il pattern secondario è più alto del primario, indipendentemente dalla percentuale va sempre tenuto in

considerazione. Se è presente un pattern terziario, indipendentemente dalla percentuale, bisogna tenerne conto. Il motivo per cui su

biopsia (non su prostatectomia radicale) il pattern ad alto grado con percentuale bassa viene computato è che la biopsia ha grossi difetti di

campionamento: una percentuale bassa alla biopsia non esclude che l'estensione di quel pattern sia in realtà molto più pronunciata.

Se vengono riscontrati tre pattern:

• su biopsia: faccio la somma fra pattern primario e terziario (nell'esempio precedente lo score è quindi 3 + 5 = 8). Questo

avviene perché la componente 5 è la più aggressiva, quindi non si può sottostimare

• su prostatectomia radicale viene fatta la somma primario+secondario; il grado terziario viene computato al posto del secondario

se >5%.

Quando ci sono biopsie da sedi diverse possono avere score differenti: bisogna sempre dare il risultato dello score più alto, e NON fare la

media degli score. Se invece sono presenti più tumori nella stessa sede (ad esempio il medico vede un'area sospetta all'ecografia ed esegue

due biopsie che trova essere di score diversi) i

diversi score dei singoli tumori non vanno confusi, ma riportati entrambi.

Lo score di Gleason viene applicato soltanto alle neoplasie ghiandolari: non si usa lo score di Gleason, pertanto, su carcinoma squamoso,

uroteliale e tumore neuroendocrino. Su carcinoma adenosquamoso do lo score di Gleason solo sulla componente ghiandolare.

Passaggio da score di Gleason a classificazione per “gruppi di grado” del WHO 2016:

I gruppi di grado sono 5, e hanno prognosi peggiore andando dal primo gruppo di grado al quinto. L'endpoint usato nel WHO

2016 per definire la prognosi è stata la sopravvivenza libera da ricaduta biochimica.

Il primo gruppo di grado è costituito dai carcinomi con score di gleason uguale a 6 (solo 3+3, non esiste più il 2+4 o il 4+2 perchè

i pattern minori o uguali a 2 non vengono più considerati carcinomi); il secondo gruppo di grado è costituito dagli score 3+4, il

terzo gruppo di grado dagli score 4+3, il quarto gruppo di grado dagli score 4+4, 3+5 e 5+3 (lo studio che ha portato a definire i

gruppi di grado del WHO 2016 non è riuscito a definire una differenza prognostica tra questi tre score e li ha tutti infilati in un

unico gruppo di grado), il quinto gruppo di grado dagli score 9 e 10.

Eseguire il calcolo dello score di Gleason e la stratificazione per gruppi di grado è soddisfacente se effettuato su biopsia o

prostatectomia radicale; la classificazione WHO 2016, tuttavia, non è così efficace se applicata ai pazienti trattati con radioterapia

e/o ormonoterapia.

STADIAZIONE

• T: o 1: tumore non visibile all’esame clinico né all’imaging, diagnosticato in istologia in maniera casuale (ad esempio per esame di

campione asportato in seguito a TURP):

T1a: tumore in meno del 5% del parenchima

T1b: tumore in più del 5% del parenchima.

T1c: come 1b + PSA elevato

o 2: limitato alla ghiandola

< 50% di un lobo

> 50% di un lobo

Entrambi i lobi

o 3: A: oltrepassa la capsula

B: raggiunge le vescichette seminali

o 4: invade organi adiacenti, quali vescica, retto, elevatore dell’ano

• N:

o 1: un linfonodo di diametro <5 cm

o 2: un linfonodo con diametro >5 cm o più linfonodi

• M:

o 0:no

o 1: sì

PROGRESSIONE DEL CARCINOMA PROSTATICO

- Infiltrazione tessuto peri-prostatico

- Infiltrazione delle vescicole seminali

- Infiltrazione di organi adiacenti (collo vescicale, retto)

- Metastasi ai linfonodi loco regionali: ipogastrici, otturatori, iliaci, pre o latero sacrali, del promontorio sacrale.

Un segno clinico caratteristico ma spesso misconosciuto, è il linfedema monolaterale in soggetti con carcinoma della prostata.

Capita spesso che il medico neanche se ne accorga. Stessa cosa può avvenire nelle donne per tumori dell'apparato genitale

femminile, perché danno metastasi ai linfonodi pelvici.

- Metastasi a distanza:

Tipicamente ossee; sono di natura osteo-addensante, ovvero stimolano una risposta fibrosa del tessuto ospite, soprattutto

v osseo.

Il risultato è che si riduce la quota emopoietica; non c'è rischio di frattura patologica, ma ci può essere più frequentemente

una anemia non spiegata (soprattutto negli uomini anziani; ricordare in questa evenienza di verificare anche il SOF).

Linfonodi extra regionali

v Polmone

v Fegato

v

PROGNOSI

Fino al T3b (infiltrazione di vescicola seminale), la Mortalità Carcinoma Specifica è del 14%: un tumore relativamente avanzato quindi

ci lascia molto tempo di sopravvivenza.

Il T4 ha una mortalità ancora accettabile (26%) se è N0/M0.

Il problema principale sono i tumori N+ ed M+: sono gli unici tumori per cui la mortalità sale consistentemente.

La percentuale di casi che non progredirà varia, a seconda dei dati che consideriamo (casi che non vengono operati, pazienti troppo

anziani per essere operati) dal 15 a l l ' 8 4 % : q. u e s t o è il problema attuale della letteratura, portato alla ribalta dal tentativo di attuare

uno screening sul carcinoma prostatico con il dosaggio del PSA: i cosiddetti carcinomi "insignificanti", ovverosia carcinomi prostatici

ad andamento indolente. In un uomo anziano, o con comorbidità, la morte non avverrà a causa di questi carcinomi, ma a causa di

altre patologie. In questi casi è molto facile incorrere in un “overtreatment”, eseguendo interventi pesanti come prostatectomie radicali

quando non necessario.

Per aiutare il clinico nella gestione del carcinoma prostatico è stato approntato un nomogramma.

Per stilare il nomogramma è necessario avere:

stadio clinico, score di Gleason, numero di frustoli bioptici positivi per carcinoma (questi dati vanno raccolti su biopsia, dove devo

o calcolare Pattern/Score di Gleason e gruppo di grado del carcinoma, valutare l'estensione della neoplasia contando i cores positivi

e calcolando la percentuale di spazio occupato dal carcinoma sul totale di tessuto presente nel frustolo bioptico,controllare se è

presente infiltrazione perineurale o estensione extra-prostatica);

misura del PSA e PSA density.

o

Il nomogramma non è uno strumento infallibile, tutt'altro.

Vi sono vari problemi:

lo stadio clinico non è in grado di predire quello patologico: in particolare la clinica sotto-stadia il tumore nel 40-60% dei casi che

§ arrivano a prostatectomia radicale (sovra-stadiazione nel 5%)

lo score di Gleason, nel passaggio da esame su biopsia a esame su prostatectomia, subisce un upgrading nel 37% dei casi e un

§ downgrading nel 12% dei casi; questo per vari motivi, da ricondurre a errori di campionamento del clinico o a errori di valutazione

del patologo (errore tipico è quello di sbagliare valutazione del pattern secondario, perchè occupando meno spazio il pattern

secondario cattura meno l'occhio del patologo).

I nomogrammi hanno pertanto bassa predicibilità sul singolo paziente: il suggerimento è di valutare il paziente molto criticamente, e

qualora un dato (clinico, sierologico o anatomopatologico) stoni nel quadro complessivo, procedere a una rivalutazione complessiva del

caso.

Una volta sia stata compresa la gravità del carcinoma prostatico, le possibilità terapeutiche sono le seguenti:

osservazione: monitoraggio di malattia con l'intento di fornire terapia palliativa non appena il carcinoma diventa sintomatico

v (strategia da adottare nei pazienti anziani con comorbidità);

sorveglianza attiva: grossomodo è il trattamento riservato ai gruppi di grado 1. La sorveglianza attiva prevede di tenere il paziente

v monitorato tramite PSA ogni 6 mesi, DRE ogni 12 mesi, biopsia ogni due anni. Se nel follow-up la patologia riparte (si conferma

osservando un pattern 4 o 5 alla biopsia, o un aumento del numero di cores coinvolti) viene messa in atto una terapia curativa;

prostatectomia radicale: terapia riservata ai casi con aspettativa di vita maggiore di 10 anni e carcinoma confinato alla prostata;

v terapia radiante: nei casi a basso rischio da una DFS comparabile alla prostatectomia radicale.

v

PROBLEMI: STADIAZIONE PATOLOGICA NELLE PROSTATECTOMIE RADICALI

La stadiazione patologica della prostata è cosa molto difficile a farsi: queste difficoltà si riflettono poi sulla stadiazione clinica, la

quale abbiamo visto essere gravata da pesanti errori di sotto-sovrastadiazione.

La prima cosa che si fatica a fare è identificare il carcinoma della prostata a occhio nudo, perché è molto sfumato. Altri due importanti

e molto complessi elementi da valutare sono capire se la capsula è infiltrata dal tumore e se sono presenti cellule neoplastiche sul letto

di resezione: se sono presenti le linee guida prevedono la radioterapia. Di conseguenza sono necessari:

- L'esame istologico di tutta la ghiandola

- La marcatura dei margini (chinatura) per valutare la resezione

Stadio pT2: tumore limitato alla prostata

Globalmente la mortalità carcinoma specifica per stadi che non infiltrano le strutture extra prostatiche è solo dell'1%

Stadio pT3: tumore non organo confinato

Comprende il pT3a (estensione extra prostatica) e il pT3b (infiltrazione delle vescicole seminali)

L'estensione extra prostatica (EPE) è un fattore prognostico sfavorevole, associato a maggior rischio di progressione, metastasi

linfonodali, a ridotta sopravvivenza e score di Gleason elevato.

La diagnosi di EPE è complicata dal fatto che la prostata non ha una capsula vera e propria.

La "capsula" non è così netta come ad esempio quella del rene o della tiroide. E semplicemente un addensamento parallelo di fibre

collagene con qualche fibroblasto.

In maniera insensibile la capsula finisce nel tessuto adiposo circostante, la cui presenza è particolarmente scarsa; la regione in

cui è meno abbondante è la faccia posteriore, poi anteriore e le due laterali.

Se viene riscontrata una ghiandola neoplastica in mezzo agli adipociti, la diagnosi di EPE è immediata; il problema è che questo

succede nella minoranza dei casi. In particolare nella zona anteriore non ci sono strutture che possono indicare indirettamente

l'infiltrazione (il patologo rischia quindi di assegnare un pT2, sotto-stadiando la lesione).

Stadio pT3a: estensione microscopica al collo vescicale

Il coinvolgimento microscopico del margine di resezione vescicale deve essere codificato come R1.

Stadio T4

Non può essere chiamato pT4, perché non si fa prostatectomia radicale in un caso di infiltrazione delle strutture adiacenti (vescica

tranne collo vescicale, muscoli elevatori, retto, parete pelvica). Rappresentano quindi un reperto occasionale su biopsie rettali o

della parete vescicale.

Margine R1

Il margine è considerato coinvolto quando sono presenti cellule neoplastiche che toccano l'inchiostro di china utilizzato per

marcare il margine. Bastano pochi micron di distanza per escludere l'infiltrazione (in caso di sospetto si fa un seriato).

Problema: il margine coinvolto può corrispondere a 2 condizioni:

Resezione in ambito di estensione extra-prostatica (T3a)

o Resezione nel contesto della neoplasia (pT2+); questo può accadere perché è difficile rimuovere la prostata; qualche volta il

o patologo può commentare il referto riportando il dubbio su queste due condizioni (pT2+ in altre parole significa che il patologo

non è sicuro di vedere la capsula).

Risposta di R1 significa che andrà fatta la radioterapia

PROBLEMI: STADIAZIONE LINFONODALE

La linfadenectomia non è necessaria nei casi di prostatectomia radicale nei carcinomi a grado basso o molto basso. Nei casi a basso grado

è molto raro trovare linfonodi positivi.

La presenza di metastasi a linfonodi loco-regionali si definisce N1, indifferentemente da grandezza, numero di linfonodi coinvolti,

lateralità (la rete è abbastanza ampia, soprattutto lateralmente, quindi è possibile un tumore destro con linfonodi interessati a sinistra)

—> non ci sono sottocategorie.

La prognosi in caso di N1 è in rapporto al volume/diametro della metastasi linfonodale.

PROBLEMI: CARCINOMI PROSTATICI ANTERIORI E DELLA ZONA DI TRANSIZIONE

La biopsia trans rettale rischia di non riuscire a campionare questi tumori, se non marginalmente.

Mediamente il PSA pre intervento è più basso.

Su biopsia sono più bassi sia la percentuale di occupazione del carcinoma nel core che il numero di cores positivi;

I margini di resezione sono più frequentemente positivi.

CARCINOMA PROSTATICO METASTATICO O IN PROGRESSIONE

Le metastasi da carcinoma alla prostata alla diagnosi colpiscono il 15% dei pazienti, mentre coloro che sperimentano una progressione di

malattia dopo la chemioterapia sono il 20%.

In questi casi si sfrutta la terapia androgenica: essa porta a un periodo di remissione di malattia della durata di 2 o 3 anni, dopo i quali si

instaura un meccanismo di androgen escape che porta a una nuova progressione di malattia.

Da quando si instaura l'androgen escape, la prognosi è di 16-18 mesi.

ASAP E PIN

Gli ASAP (atypical small acinar proliferation) sono dei campioni bioptici che contengono un carcinoma, ma il campione è

v quantitativamente (massimo 4 tubuli neoplastici) o qualitativamente (massimo pattern di Gleason 3) insufficiente per porre una diagnosi

certa di adenocarcinoma. Gli ASAP corrispondono a: campionamenti marginali di carcinoma; carcinomi situati in regioni difficilmente

raggiungibili dall'ago da biopsia (zona anteriore per esempio); lesioni non neoplastiche.

Se il referto dell'anatomopatologo è di lesione ASAP, il messaggio è di tornare a biopsiare la lesione nella stessa sede per capire la reale

natura della lesione.

Il PIN (neoplasia intraepiteliale prostatica) è una proliferazione atipica delle cellule secretorie: i dotti e gli acini rimangono normali, lo

v strato basale è normoconformato. La proliferazione PIN può assumere conformazione piana o papillare. Il PIN insorge generalmente a

50 anni, è il precursore del carcinoma prostatico: lo anticipa di circa 10 anni. Il PIN è multicentrico, e la sua sede non corrisponde

necessariamente a quella del carcinoma: pertanto, se osservo una lesione PIN su biopsia e sospetto che nel paziente associato al PIN ci

possa essere anche un carcinoma, devo procedere a un campionamento globale della prostata (approccio antitetico rispetto all'ASAP).

CAPITOLO 2: TESTICOLO

ANATOMIA DELLE GONADI MASCHILI

Il testicolo è una struttura grossomodo ovoidale rivestita da una tonaca albuginea fibrosa che si vede ad occhio nudo.

Esternamente all'albuginea c'è un doppio rivestimento mesoteliale che deriva dal peritoneo pelvico, la tonaca vaginale (sono due

cose distinte ed è importante tenerle a mente perché in parte sono determinanti per l'assegnazione del T del TNM).

Dalla superficie interna della tonaca albuginea si dipartono setti che sepimentano dei lobuli all'interno dei quali decorrono i tubuli

seminiferi.

I tubuli seminiferi sono dei cilindri che sono rivestiti da cellule di Sertoli; sono cellule adese alla membrana basale, cilindriche,

tipicamente hanno un nucleo ovalare e un nucleolo che si vede, il citoplasma ha dei “ciuffi”, dei prolungamenti citoplasmatici che

non sono rivolti solo verso il lume ma anche ai lati, poiché le cellule di Sertoli, a due a due, “trascinano” verso il lume le cellule

germinali man mano che maturano.

L'interazione Sertoli-cellula germinale è fondamentale per mantenere la regolarità maturativa del così detto epitelio spermatogenico

(si chiama così ma in realtà non è un epitelio perché le cellule del Sertoli sono cordoni sessuali e le cellule germinali non sono cellule

epiteliali).

L'interstizio è lasso, ci sono vasi e ci sono le cellule di Leydig, organizzate in nidi di 5, massimo 10 cellule sparse nell'interstizio.

Fare riferimento ai vari nomi che distinguono i passaggi maturativi delle cellule germinali nel maschio ormai ha poco significato clinico

perché è raro che si facciano delle biopsie per diagnosticare alterazioni della spermatogenesi, infatti si valuta il liquido seminale in

termini numerici e di capacità di movimento da un lato, dall'altro si valuta la pervietà della via escretrice seminale, dopo di che, se ci

sono le cellule germinali, si aspirano, si mettono in coltura e si passa direttamente alla FIVET (Fertilizzazione In Vitro con Embryo

Transfer); quindi tutto questo discorso puramente morfologico ha poco significato pratico al giorno d'oggi, però è stato utile perché

solo nel testicolo si vede com'è fatta la sequenza maturativa.

Gli spermatogoni, cioè le cellule a ridosso della membrana basale, sono cellule staminali germinali adulte, quindi sono in grado di

replicarsi formando cellule uguali a loro stesse che continuano in questa

azione e sono in grado di “differenziarsi”, che nella cellula germinale ha Per quanto riguarda le gonadi femminili, l’ovaio non

un significato particolare: si hanno due divisioni, due mitosi, che si ha una tonaca albuginea, il mesotelio specializzato

chiamano meiosi. poggia direttamente sullo stroma gonadico, questo

La prima divisione meiotica è preceduta da replica del DNA e poi fa si che a parità teorica di inizio di proliferazione

divisione dei cromosomi, quindi partiamo da una cellula 2n e arriviamo neoplastica invasiva è peggio la sede ovarica che la

alle cellule amplificanti transitorie 2n, che non sono in grado di tornare sede testicolare, a parte i dati circa la capacità di

indietro perché non replicano più il loro DNA, ma semplicemente fare diagnosi, perché qui si invadono rapidamente

abbiamo la condensazione dei cromosomi, lo scambio genetico, quindi le strutture adiacenti e abbiamo anche la

lo scambio di alleli fra un cromosoma e l'altro, dopo di che abbiamo solo disseminazione peritoneale che nel testicolo non

la divisione; il risultato è che otteniamo cellule terminalmente c'è. I tumori germinali nelle femmine, dunque, vuoi

differenziate, aploidi, che possono essere portatrici o del cromosoma X per diagnosi tardiva vuoi per disseminazione,

o del cromosoma Y in condizioni normali. In conclusione le cellule tendono ad essere quantomeno in stadio più

staminali adulte sono gli spermatogoni, tutto il resto è fonte di avanzato alla diagnosi, a parità di punto 0 per la

differenziazione. partenza del tumore.

Tutto questo si vede nel testicolo e non nell'ovaio per un motivo molto Nella corticale dell'ovaio troviamo i follicoli oofori,

semplice: l'entrata nella prima divisione meiotica avviene nella pubertà, che sono delle strutture rotondeggianti all'interno

mentre nella femmina questo processo avviene in utero, quindi gli oociti dei quali troviamo l'oocita (cellula n proprio perché

che troviamo sono già cellule aploidi. la meiosi è iniziata già in utero) rivestito da cellule

La spermatogenesi, dunque, è stata un modello per capire cosa succede. della granulosa. In ogni follicolo c'è un solo oocita.

Qual è l'incidenza relativa dei tumori in ciascuna gonade? Il grosso dei tumori sono i tumori primitivi epiteliali dell'ovaio, che nel

maschio non ci sono poiché non ci sono strutture che possano dar luogo ad una neoplasia che possa localizzarsi a livello del testicolo.

Nella femmina è importante ricordare che ci sono fasce d'età per ciascuno di questi tre gruppi di tumori:

• i tumori germinali sono tipicamente nelle bambine adolescenti, possono arrivare a giovani donne ma non oltre

• i tumori dei cordoni sessuali e dello stroma gonadico, che sono i più rari, possono colpire dalle bambine alle anziane

Nel testicolo il grosso dei tumori sono germinali, colpiscono tutte le età ma in realtà il picco di incidenza è tra i 25 e i 45 anni, quindi

giovani adulti e adulti, post-puberale. C'è un gruppo di anziani oltre i 50 anni ma rappresenta la minoranza. Ci possono essere, però,

tumori germinali anche nei bambini.

I tumori dei cordoni sessuali e dello stroma gonadico colpiscono tutte le età, dal bambino all'anziano.

TUMORI GERMINALI

CARATTERISTICHE GENERALI Il motivo per cui i tumori germinali

Si dividono in due categorie: gonadici ed extragonadici vengono

• Tumori a cellule germinali (95%): la maggior parte di essi è aggressiva e si dissemina spiegati insieme è che la morfologia è

in modo rapido ed esteso, ma risulta curabile grazie alle moderne terapie. grossomodo la stessa in tutte le sedi,

Possono avere un’unica componente, ma nel 60% dei casi hanno una miscela di tuttavia cambia l'aggressività clinica di

componenti seminomatose e non seminomatose alcune entità, la fascia d'età, la sede più

o Seminomatosi: sono composti da cellule che riproducono gli aspetti delle tipica per la maggior incidenza di alcuni

cellule germinali primordiali o gonociti iniziali tumori e cambia anche, a parità di

Seminoma morfologia, la citogenetica.

Seminoma spermatocitico La sede più frequente in assoluto dei

o Non seminomatosi: possono essere composti da cellule indifferenziate che tumori germinali è il testicolo.

riproducono le cellule embrionali staminali (carcinoma embrionario), ma le

cellule maligne possono differenziarsi in varie linee cellulari

Carcinoma embrionario

Tumore del sacco vitellino

Coriocarcinoma

Teratoma

• Tumori dei cordono sessuali-stromali (5%): sono generalmente benigni

o Tumori a cellule di Leydig

o Tumori a cellule del Sertoli

Altre caratteristiche generali sono:

• Caratteristica modalità di disseminazione:

o Linfatica: coinvolge, nell’ordine, linfonodi paraaortici retroperitoneali, mediastinici e sovraclaveari

o Ematogena: interessa, in ordine, polmoni, fegato, encefalo ed ossa. Caratteristico è il fatto che, in sede di metastasi, una

forma può virare in un’altra

• Stadiazione americana

o I: tumore confinato al testicolo, all’epididimo od al funicolo spermatic

o II: metastasi a distanza sottodiaframmatica

o III: metastasi a distanza sovradiaframmatica

I tumori germinali derivano da cellule germinali con una morfologia complessa e con possibilità di generare sia tumori puri ma anche

tumori misti, cioè più oncotipi coesistenti.

Gli oncotipi simulano strutture che originano dalla blastula, embrionarie ed extra-embrionarie, oltre che, nel caso del

seminoma/disgerminoma (nome per l'ovaio), simulare grandi spermatogoni/grandi oociti.

L'altro punto è che ci sono tumori germinali a sede extragonadica.

Nella classificazione WHO uscita nel 2016, da quanto si può apprendere dagli abstracts, è stato utilizzato un approccio molecolare,

che ha più senso nell'analisi dei tumori germinali (poi ne parliamo).

In ogni caso, in termini pratici, la classificazione dei tumori è morfologica: ci sono determinate caratteristiche riscontrabili

all'esaminazione dei vetrini che mi permettono di distinguere un tumore puro, per esempio un seminoma o un carcinoma

embrionario, oppure un tumore misto, tipo quello del sacco vitellino o un carcinoma embrionario.

Dunque c'è un mantenimento della terminologia però una classificazione overall un po' modificata.

Il WHO 2014 tiene ancora conto di tutti i vari nomi dei vari tipi di tumore, la nuova del 2016 introduce un concetto che è quello della

lesione precursore chiamata neoplasia in situ a cellule germinali: prima si parlava di neoplasia germinale intratubulare, il concetto di

in situ vuol dire che è qualcosa ancora limitato alla membrana basale ma se aspettiamo un po' invade, quindi si è dato un significato

più importante in termini clinici all'entità.

Dopo di che la classificazione divide i tumori invasivi in quelli associati a neoplasia germinale in situ e quelli non associati o non derivati

da neoplasia germinale in situ.

Quali sono i problemi interpretativi rispetto ai tumori germinali?

Innanzitutto la sede extra-gonadica, che solitamente insorge in prossimità o in corrispondenza della linea mediana: stiamo parlando

della regione sacro-coccigea, retro-peritoneo, mediastino posteriore, timo, ghiandola pineale, regione sopra-sellare, quindi questa

distribuzione non è casuale.

Nelle varie sedi la morfologia è sovrapponibile ma l'incidenza è diversa, per esempio nella femmina il teratoma è il tumore in assoluto

più frequente, sono rari i tumori maligni germinali nell'ovaio, nel testicolo il seminoma fa la parte del leone.

Per il testicolo possiamo dividere tre fasce d'età:

- pre-puberale

- post-puberale/giovane adulto

- anziano

La prevalenza dei diversi oncotipi è diversa per fascia d'età: la neoplasia geminale in situ si associa solo ai tumori dell'età adulta, non

a quella dei bambini e degli anziani; le alterazioni citogenetiche sono differenti in età pre-puberale e post-puberale a parità di

oncotipo (quindi c'è qualche meccanismo particolare) e il comportamento clinico, a parità di oncotipo, è diverso a seconda della

fascia d'età.

I tumori sono divisi (studiando la citogenetica e l'aploidia nei tumori germinali del testicolo) in:

• tumori di tipo I: colpiscono bambini molto piccoli, possono essere presenti alla nascita e sono il teratoma e il tumore del sacco

vitellino, il primo benigno e il secondo maligno

• tumori di tipo II: si manifestano in età post-puberale, fino più o meno ai 45 anni, abbiamo la lesione precursore e poi abbiamo

un numero decisamente grande di entità morfologicamente distinte; abbiamo di nuovo il tumore del sacco vitellino e il

teratoma, tutti e due maligni (notare che il teratoma diventa maligno) e le alterazioni citogenetiche di entrambi sono le stesse

presenti negli altri tumori di tipo II, completamente diverse da quelle che ci sono nei tumori di tipo I

• tumori di tipo III: si manifestano nell'anziano e abbiamo un solo tipo, seminoma spermatocitico a basso grado di malignità con

un'alterazione citogenetica diversa dalle precedenti

Dunque si capisce chiaramente che la patogenesi di queste lesioni è differente o da cellule lievemente diverse nella sequenza da

cellula staminale embrionaria fino a cellula staminale germinale adulta.

Concetti di embriologia:

abbiamo lo zigote che ha due nuclei, uno derivato dall'oocita e l'altro dallo spermatozoo.

Queste cellule replicano formando la morula, dopo di che l'organizzazione diviene compatta e si forma la blastula.

Al centro della blastula abbiamo la inner cell mass, cioè le cellule della massa centrale che daranno origine a tutte le strutture

dell'embrione, ivi comprese le cellule staminali dell'embrione, e lo strato esterno del trofoectoderma che dà origine alle strutture

extra-embrionarie.

Le cellule che compongono la inner cell mass e che di fatto sono le cellule staminali danno origine a tutte le cellule, ivi compreso uno

strano tipo ci cellule che sono le cellule germinali primordiali, cioè c'è un passaggio di cellule che mantengono le caratteristiche di

staminalità e sta tra le cellule staminali embrionarie e le cellule staminali adulte, che per tutti gli altri tessuti non esistono.

Le cellule staminali embrionarie che daranno luogo alle cellule germinali non vanno a finire subito nell'embrione ma rimangono nel

sacco vitellino ed è solo dopo la sesta settimana che le chiamano PGC (cellule germinali primordiali) e attraverso il dotto onfalo-

mesenterico migrano nell'embrione andando a situarsi nel retro-peritoneo, nella cresta genitale, che è sotto al polo inferiore del

rene.

Le PGC si replicano durante il tragitto, non si differenziano, quindi non vanno a produrre cellule germinali staminali. Come le cellule

embrionarie staminali, sono in grado di trasmettere la pluripotenza, cioè di dare origine a cellule che possono produrre qualsiasi

tessuto. La migrazione e la replica avvengono per effetto del pathway stem cell factor/recettore c-kit. Nel momento in cui queste

cellule primordiali entrano nella cresta genitale, si chiamano gonociti (sono sempre le stesse cellule) sia nel maschio che nella

femmina, ed è per l'interazione fra la niche stromale e le cellule germinali che si hanno due fenomeni: l'istogenesi, cioè

l'organizzazione istologica della gonade maschile e femminile e successivamente lo sviluppo di due apparati genitali differenti nel

maschio e nella femmina.

Come si formano le gonadi?

Nel maschio le cellule della niche stromale e della cresta genitale producono un fattore di trascrizione il cui gene è sul cromosoma y

(quindi le femmine non lo possono avere), che induce l'espressione di altri fattori che danno origine alle cellule di Sertoli.

Le cellule di Sertoli si dispongono a formare una sorta di cilindri pieni e all'interno di essi migrano i gonociti, quindi è sin da subito

che, in rapporto al cromosoma y, l'organizzazione strutturale del testicolo si forma.

Nella femmina, invece, il fattore SRY (Sex-determining Region Y) non esiste, c'è FOXL2, che determina la formazione delle cellule della

granulosa; invece di formare cilindri pieni di cellule si dispongono singolarmente attorno ai gonociti e queste sono le pre-granulosa

cells.

Dunque è sin dall'inizio che, in rapporto all'assenza o presenza di un fattore, si determina la diversa genesi istologica della gonade

maschile e femminile.

Le PCG gonociti, per il tempo che intercorre per arrivare alla cresta genitale, possono trovarsi a livello di sedi extra-gonadiche.

Cosa succede a queste cellule? Quelle extra-gonadiche e i gonociti dell'ovaio iniziano la prima divisione meiotica, che nel maschio

avviene in età post-puberale e questo fa la differenza per il tipo di tumore che poi vediamo.

Le PCG quando sono al di fuori della niche gonadica vanno incontro a morte per apoptosi in un soggetto normale, se questo non

avviene potranno dare origine a un tumore germinale extra-gonadico.

Cosa succede invece alla sede gonadica? Sia le cellule di Sertoli che le cellule della granulosa inducono la maturazione rispettivamente

di spermatogoni e oogoni, di cui ci rendiamo conto per due motivi: per prima cosa queste cellule germinali perdono i marcatori di

staminalità (che il patologo sfrutta per capire a che punto è il tumore, dunque sono un ausilio diagnostico) e poi avviene che i gonociti

riacquisiscono, man mano che perdono i marcatori di staminalità, l'espressione asimmetrica dei geni dell'imprint (cosa che hanno

anche le cellule staminali embrionarie).

I gonociti femminili, dunque, rimangono bloccati nell'interfase della prima divisione fino alla pubertà, questo spiega il numero ridotto

di cellule germinali presenti nell'ovaio, mentre i gonociti maschili maturano a pre-spermatogoni, quindi rimangono cellule staminali,

ed entrano in meiosi alla pubertà: questo lungo periodo di tempo si chiama finestra di sensitizzazione e renderebbe il maschio più

sensibile a fattori che favoriscono la trasformazione neoplastica in tumori germinali.

Questo spiega perché i tumori germinali sono più frequenti nel maschio che nella femmina ed è un dato importante.

Quali sono le caratteristiche delle cellule staminali?

Innanzitutto la pluripotenza (una cellula è in grado di produrre tutte le cellule staminali adulte). Sono pluripotenti le cellule staminali

embrionarie, le cellule della inner cell mass, mentre le cellule staminali adulte sono nullipotenti.

Per esempio le cellule basali dell'epidermide sono nullipotenti; questo non vuol dire che non siano in grado di replicarsi ma generano

solo epidermide. Altro esempio: nella mucosa del colon, dove le cellule staminali stanno nel fondo della cripta, quelle cellule non

fanno nient'altro che produrre cellule epiteliali coliche.

Invece le PGC e i gonociti mantengono la pluripotenza, quindi è un gruppo intermedio di cellule, tra le staminali embrionarie e le

staminali adulte, che mantiene la capacità di dare origine a qualsiasi tessuto.


PAGINE

26

PESO

293.87 KB

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
Università: Udine - Uniud
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher tonini.martina di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Anatomia patologica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Udine - Uniud o del prof Di Loreto Carla.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia